屈云艷，余海濱

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)為常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，是一種有多種細(xì)胞及細(xì)胞組分(如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等)參與的慢性氣道炎癥性疾病，癥狀多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等。近年來(lái)，哮喘的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，成為社會(huì)關(guān)注的重大慢性疾病之一[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，哮喘的治療與控制取得了明顯的進(jìn)步，但長(zhǎng)期大量使用激素、抗生素類(lèi)藥物會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，部分患者可能存在激素抵抗、依從性差等現(xiàn)象。中醫(yī)的整體觀、辨證論治思想與哮喘的異質(zhì)性特點(diǎn)相符合[2]，大量臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥防治哮喘療效確切，且不管是哮喘急性發(fā)作期的輔助治療還是穩(wěn)定期的防治與調(diào)理，都有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[3-4]。本研究對(duì)真實(shí)世界中哮喘患者中藥處方用藥規(guī)律進(jìn)行探究，以期充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療哮喘的優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)提取 基于醫(yī)院信息數(shù)據(jù)系統(tǒng)(HIS)，提取2012年1月—2020年4月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科住院的6 077例哮喘患者的電子病歷，利用“人機(jī)協(xié)同表型譜標(biāo)注系統(tǒng)”對(duì)所需陽(yáng)性癥狀及證候詞條信息進(jìn)行抽取[5]。

1.2中藥術(shù)語(yǔ)規(guī)范 中藥規(guī)范化替換主要參考《中藥藥典》[6]、《中藥學(xué)》[7]等書(shū)目，含有炮制方法的中藥名主要參考《中草藥炮制規(guī)范》進(jìn)行規(guī)范處理，含有產(chǎn)地等描述詞時(shí)統(tǒng)一選擇舍去，如：“雙花、二花、忍冬花→金銀花”、“瓜蔞、瓜蔞皮、瓜蔞子→瓜蔞”、“炒二丑→牽牛子”、“蜜麻黃→麻黃”等；對(duì)于中藥配方顆粒，則統(tǒng)一去掉顆粒進(jìn)行規(guī)范，如“黃芩片顆?！S芩”等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Excel對(duì)中藥、性味歸經(jīng)及所屬功效進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)描述；運(yùn)用SPSS 20.0軟件及SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)高頻中藥開(kāi)展系統(tǒng)聚類(lèi)分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[8-9]。運(yùn)用Liquorice平臺(tái)[10]中的分層網(wǎng)絡(luò)挖掘核心處方，以中藥為節(jié)點(diǎn)，中藥與同一處方中存在的其他中藥之間的聯(lián)系為邊，兩味中藥在同一處方中共現(xiàn)次數(shù)越多，邊的度值越大，設(shè)置layer num為3，degree coefficient為2，構(gòu)建帶有邊權(quán)重的中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié) 果

2.1高頻中藥統(tǒng)計(jì) 本研究共納入6 077例住院患者，即6 077首中藥處方，共涉及434味中藥，總頻次148 747次，出現(xiàn)頻率大于10%的中藥有64味。其中川貝母、杏仁、麻黃、地龍、清半夏、陳皮、白術(shù)、茯苓、紫菀、紫蘇子為排名前10的高頻藥物。見(jiàn)表1。

2.2中藥功效分類(lèi) 依據(jù)《中藥藥典》[6]及《中藥學(xué)》[7]對(duì)434味中藥功效進(jìn)行分類(lèi)，共分為19個(gè)大類(lèi)，累計(jì)總頻次達(dá)148 533次，其中頻率排名前5位的分別是化痰止咳平喘藥(28%)、補(bǔ)虛藥(18.88%)、解表藥(10.64%)、清熱藥(10.56%)、理氣藥(5.82%)，累計(jì)占比73.9%?？梢?jiàn)臨床中藥治療哮喘多采用止咳化痰平喘、補(bǔ)氣養(yǎng)陰、發(fā)散表邪、清熱解毒、理氣為主。見(jiàn)表2。

表2 6 077例支氣管哮喘患者使用中藥功效分布情況

2.3系統(tǒng)聚類(lèi)分析 運(yùn)用SPSS 20.0軟件中的組間聯(lián)接和Pearson相關(guān)性方法對(duì)高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，并繪制聚類(lèi)樹(shù)狀圖，結(jié)果30味高頻中藥可聚成3類(lèi)變量組合(記為C1、C2……C4)，其中C1由杏仁、麻黃、射干、黃芩、桑白皮、蟬蛻、僵蠶、地龍、紫菀、款冬花、前胡、桔梗、百部、川貝母組成；C2由太子參、麥冬、五味子、雞內(nèi)金組成；C3由紫蘇子、葶藶子、厚樸組成；C4由清半夏、陳皮、甘草、薏苡仁、白術(shù)、茯苓、黃芪、防風(fēng)、當(dāng)歸組成。見(jiàn)圖1。

圖1 治療支氣管哮喘高頻中藥系統(tǒng)聚類(lèi)樹(shù)狀圖

2.4關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法進(jìn)一步對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度為13%，最小條件置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，共得到55條關(guān)聯(lián)規(guī)則，包括15條三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，32條四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，8條五項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中“川貝母-太子參-桔梗”支持度最高，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中“川貝母-前胡-麻黃-杏仁”具有較高關(guān)聯(lián)性，“白術(shù)-黃芪-紫菀-茯苓-川貝母”為五項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最高的組合，此處僅展示各項(xiàng)置信度排名前10位的組合。見(jiàn)表3。

表3 治療支氣管哮喘高頻中藥關(guān)聯(lián)情況

2.5復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用Liquorice軟件對(duì)治療哮喘的中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，挖掘哮喘核心方藥，共得到19味核心藥物川貝母、款冬花、杏仁、麻黃、紫菀、清半夏、紫蘇子、桑白皮、黃芩、厚樸、蟬蛻、地龍、黃芪、太子參、陳皮、白術(shù)、茯苓、桔梗、甘草，為定喘湯合六君子湯加減而成，核心方藥節(jié)點(diǎn)頻度分布見(jiàn)表4，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖2。

表4 治療支氣管哮喘核心方節(jié)點(diǎn)頻度分布情況

節(jié)點(diǎn)越大代表節(jié)點(diǎn)的度越大，度越大代表該藥物核心地位越高圖2 治療支氣管哮喘核心處方網(wǎng)絡(luò)圖

3 討 論

哮喘歸屬中醫(yī)“哮病”“喘證”“咳嗽”范疇，該病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，主要責(zé)之于肺、脾、腎虛損，水液代謝失調(diào)，聚生痰飲，上伏于肺，每遇外感、飲食、情緒、過(guò)敏原等誘因發(fā)作。治療應(yīng)遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，發(fā)作期以祛邪為主，宜宣散外邪、降逆化痰、止咳平喘；緩解期以補(bǔ)虛為主，宜調(diào)補(bǔ)肺脾腎三臟功能，促進(jìn)“伏痰”的消散[11]。

本研究中治療哮喘的高頻藥物主要集中在止咳化痰平喘藥、補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥、解表藥和清熱藥。川貝母、杏仁、清半夏、紫菀、紫蘇子、款冬花均為止咳化痰平喘類(lèi)高頻藥物，其中川貝母是使用頻數(shù)最高的單味中藥，《日華子本草》中記載，川貝母“消痰，潤(rùn)心肺”，“宣散結(jié)瀉熱，潤(rùn)肺清火”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明川貝母有緩解支氣管平滑肌痙攣、松弛腸肌等作用。李厚忠等[12-13]認(rèn)為川貝母可能通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-2、MMP-9和TIMP-1表達(dá)水平從而抑制哮喘模型小鼠氣道重塑。補(bǔ)虛藥占比僅次于止咳化痰平喘藥，如白術(shù)、甘草補(bǔ)氣健脾，黃芪固表止汗，太子參養(yǎng)陰生津等，哮喘實(shí)質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，止咳化痰的基礎(chǔ)上配伍補(bǔ)虛藥可標(biāo)本兼顧[14]。此外麻黃、蟬蛻、防風(fēng)等解表藥亦占據(jù)重要地位，麻黃，其味辛,微苦,性溫，為肺經(jīng)專(zhuān)藥[15]，具有平喘鎮(zhèn)咳、祛痰發(fā)汗、解熱利尿、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)等藥理作用。許照等[16]認(rèn)為麻黃與杏仁配伍，可抑制EGFR、PI3K表達(dá),以減輕氣道上皮細(xì)胞損傷，抑制氣道重塑。哮喘發(fā)作常因外感誘發(fā)“伏痰”，痰阻氣道，肺氣上逆，解表藥的應(yīng)用既能發(fā)散表邪，又能宣發(fā)肺氣，與止咳平喘藥配伍起到宣通肺氣、止咳平喘之效。

聚類(lèi)分析結(jié)果C1類(lèi)藥物實(shí)為定喘湯合止嗽散加減，適用于哮喘急性發(fā)作期痰熱壅肺證[17]，以疏風(fēng)宣肺、清熱化痰、止咳平喘為治則，并加入蟬蛻、僵蠶、地龍蟲(chóng)類(lèi)藥物以加強(qiáng)搜風(fēng)祛邪之功效。藥理學(xué)研究表明蟬蛻、僵蠶、地龍有抗炎、抗過(guò)敏、擴(kuò)張支氣管、解痙平喘等功效[18]；C2類(lèi)為生脈飲加減，補(bǔ)氣養(yǎng)陰，適用于哮喘緩解期常見(jiàn)證型氣陰兩虛證[19]；C3類(lèi)包括紫蘇子、葶藶子、厚樸，功效降氣平喘，溫肺化痰，常用于哮喘急性發(fā)作期痰濕壅盛證；C4類(lèi)為六君子湯合玉屏風(fēng)散加減方，補(bǔ)氣健脾、固表止汗，適用于哮喘緩解期肺脾氣虛證[20-21]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析置信度最高的三項(xiàng)藥物組合為“川貝母-太子參-桔梗”。哮喘易反復(fù)發(fā)作，日久耗氣傷陰，故用川貝母配伍太子參、桔梗，川貝母清熱潤(rùn)肺、化痰止咳；太子參益氣健脾、生津潤(rùn)肺；配伍桔梗一則助川貝母止咳祛痰，又可開(kāi)宣肺氣，載藥上行。四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則“川貝母-前胡-麻黃-杏仁”，川貝母、前胡清熱化痰降氣，麻黃辛溫以發(fā)汗解表、宣肺平喘，苦杏仁降氣止咳平喘，一宣一降，共奏宣降肺氣、止咳平喘之效。五項(xiàng)關(guān)聯(lián)組合“白術(shù)-黃芪-紫菀-茯苓-川貝母”，其中白術(shù)、黃芪、茯苓補(bǔ)氣健脾，燥濕化痰，配伍紫菀潤(rùn)肺降氣，加川貝母以增潤(rùn)肺化痰、止咳平喘之效。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析出核心方藥為定喘湯合六君子湯加減，周仲瑛提出哮喘“發(fā)時(shí)未必皆實(shí)，故不盡攻邪，當(dāng)治標(biāo)顧本；平時(shí)未必皆虛，亦非全恃扶正，當(dāng)治本顧標(biāo)”的辨治思想[22]。清代葉天士指出哮喘“久發(fā)中虛，又必補(bǔ)益中氣”，哮喘反復(fù)發(fā)作日久損傷正氣，子盜母氣，脾臟失于運(yùn)化，津液不得疏布，化為痰濕，上輸于肺，導(dǎo)致“伏痰”[23]。李用粹《證類(lèi)匯補(bǔ)》中言“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”,強(qiáng)調(diào)了健脾的重要性，而素體肺脾氣虛，則易感邪而頻繁發(fā)作，故以六君子湯功效補(bǔ)氣健脾、培土生金；定喘湯宣降肺氣、祛痰平喘，兩方共奏補(bǔ)肺健脾、祛痰平喘之功效，加蟬蛻、地龍以搜風(fēng)祛邪，解痙平喘。

本研究不僅佐證了經(jīng)典名方如定喘湯、止嗽散、六君子湯、玉屏風(fēng)散、生脈飲等在哮喘中的加減應(yīng)用；發(fā)現(xiàn)了新的藥物組合如“川貝母-太子參-桔?！薄ⅰ按ㄘ惸?前胡-麻黃-杏仁”、“白術(shù)-黃芪-紫菀-茯苓-川貝母”等；并挖掘出治療哮喘的核心方藥，希望以上發(fā)現(xiàn)能為臨床治療哮喘組方用藥提供依據(jù)及參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。