袁瀟，孫美珍

（1.山西醫(yī)科大學，山西 太原030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原030001）

發(fā)作性睡病是罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是與快速眼動期（rapid eye movement, REM）相關的睡眠異常，即在覺醒時突然進入REM 期，導致睡眠發(fā)作[1]。通常以過度嗜睡和猝倒作為主要臨床表現(xiàn)，其他不典型癥狀包括入睡前幻覺、睡眠癱瘓、體重增加、焦慮抑郁狀態(tài)及認知注意力下降等[2]。這種疾病常累及兒童和青少年，傳統(tǒng)認為其患病率較低，歐洲患病率僅為0.02%～0.05%[3-4]。但在2010年其發(fā)病率顯著增多，是其他年份的3～4 倍。相關研究發(fā)現(xiàn)這可能與2009年冬季H1N1 流感大流行及接種含有AS03 佐劑的H1N1 疫苗有關[5-6]。

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，全球約有6500 萬患者[7]，且發(fā)作類型復雜多樣，當發(fā)作性睡病與癲癇共病時，臨床表現(xiàn)極易混淆，從而增加誤診率。因此，本文通過總結發(fā)作性睡病的臨床特征及與癲癇共患病的病例特點，旨在提高臨床醫(yī)師對發(fā)作性睡病及與癲癇共患病的認識，減少對該病的誤診率，改善患者的預后及生活質量。

1 發(fā)作性睡病的歷史演變

從19 世紀晚期開始，發(fā)作性睡病被認為是一種區(qū)別于癲癇的特殊綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)作性的日間嗜睡和猝倒發(fā)作，其通常是由積極情緒（大笑或開玩笑）誘發(fā)的突發(fā)性肌無力[8]。1877年WESTPHAL[9]報道了第一例發(fā)作性睡病患者，該患者是在植物園看猴子玩耍做鬼臉時突然猝倒，隨后出現(xiàn)睡眠癱瘓、生動的夢境、入睡前幻覺、夜間睡眠紊亂和體重增加等臨床表現(xiàn)。1998年之后，隨著學者們發(fā)現(xiàn)了下丘腦分泌素（Hcrt），極大地推動了該病深入的研究[10]。并在2002年MIGNOT 等[11]證實猝倒發(fā)作與腦脊液中Hcrt 缺乏密切相關。

2 發(fā)作性睡病的流行病學資料

2.1 患病率

發(fā)作性睡病屬少見疾病，不同國家及種族患病率不同，既往研究報道最低患病率是在以色列猶太人種（0.00023%）[12]，最高患病率在日本（0.16%～0.18%）[13]。而中國患病率約為0.034%[14]，美國和歐洲為0.02%～0.06%[15]。

2.2 發(fā)病率

發(fā)作性睡病在不同年齡階段的發(fā)病率不同，以兒童及青少年為主，5 歲以下兒童發(fā)作性睡病的發(fā)病比例為每年0.13/10 萬，5～19 歲為每年0.83/10 萬[16]。2010年中國及一些北歐國家發(fā)作性睡病的發(fā)病率有顯著上升，中國2010年新發(fā)病例數(shù)約為歷年的3 倍[17]，北歐國家增加6～9 倍[3]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病率的升高與2009年冬季pH1N1 流感及AS03 流感疫苗接種有關，由于不同的流感疫苗含有的免疫增強劑成分不同，其某種免疫增強劑會與人類Hcrt 受體發(fā)生免疫反應，導致發(fā)作性睡病在2010年發(fā)病率有顯著上升[18]。

2.3 性別

性別對發(fā)作性睡病患病的影響是存在爭議的。大多數(shù)研究提示男性患病率顯著高于女性，有研究報道男性患者甚至達63.36%[17]，而KIM 等[19]的一項橫斷面研究表明女性患病率為51.4%，稍高于男性48.6%。

2.4年齡

任何年齡都可發(fā)病，通常以兒童及青少年為主。根據(jù)回顧性研究表明，發(fā)作性睡病有2 個發(fā)病高峰，即第1 高峰為15 歲，第2 高峰為36 歲[16]。2002年OKUN 等[20]報道在美國不同的種族中，發(fā)作性睡病的平均發(fā)病年齡為19.2 歲。然而在2010年發(fā)作性睡病的發(fā)病平均年齡較其他年份偏小，有報道表明為（8.62±3.80）歲[21]。WON 等[22]分析這可能由于2009年pH1N1 流感大流行誘發(fā)患兒起病，并強調(diào)了環(huán)境因素在起病中的重要作用。

2.5 發(fā)病到診斷時間

FRAUSCHER 等[23]報道發(fā)作性睡病從發(fā)病到確診時間平均需要6.5年（0～39年）。而猝倒發(fā)作并沒有縮短診斷所需要的時間，這可能是由于發(fā)作性睡病仍然沒有得到臨床醫(yī)師的充分認識[24]。

3 發(fā)作性睡病的臨床表現(xiàn)

發(fā)作性睡病典型的臨床表現(xiàn)包括白天過度嗜睡、猝倒發(fā)作、睡眠癱瘓、入睡前幻覺及夜間睡眠紊亂等癥狀，據(jù)報道兒童和青少年患者以嗜睡為主，而中老年患者則多表現(xiàn)為猝倒發(fā)作。此外，發(fā)作性睡病不典型的臨床特征還包括進食增多、增加、性早熟、代謝綜合征、情緒性格改變以及認知注意力下降等[25]。

4 發(fā)作性睡病的發(fā)病機制

Hcrt 是由下丘腦外側穹窿旁區(qū)產(chǎn)生，具有興奮性神經(jīng)遞質特性，能促進人和動物的清醒和活動[26]。發(fā)作性睡?、裥偷陌l(fā)病是由于90%以上Hcrt神經(jīng)元凋亡，從而出現(xiàn)猝倒發(fā)作及白天嗜睡等典型的臨床表現(xiàn)[27]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，多基因易感性、環(huán)境因素和免疫反應共同參與發(fā)病機制[28-30]。

5 發(fā)作性睡病的診斷

5.1 發(fā)作性睡病的診斷

發(fā)作性睡病的診斷除滿足典型的臨床表現(xiàn)即白天難以遏制的睡眠發(fā)作持續(xù)至少3 個月外，還需要借助多導睡眠圖監(jiān)測結果的支持，包括多次小睡潛伏期試驗（MSLT）檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2 次睡眠始發(fā)的快速眼動期睡眠現(xiàn)象（SOREMPs）。伴猝倒型發(fā)作性睡病的確診標準為免疫反應法檢測腦脊液中Hcrt-1 濃度≤110 pg/mL 或小于正常參考值的1/3[1]。

5.2 發(fā)作性睡病的誤診

發(fā)作性睡病最初發(fā)病時易被誤診為癲癇、腦病和精神疾病等，其原因主要包括發(fā)作性睡病臨床表現(xiàn)的多樣化、起病隱匿、早期癥狀不典型及患者和臨床醫(yī)師對該病的認識不足等。因此對于白天過度嗜睡原因不明的患兒，應詳細詢問病史，把握疾病的特點，必要時行多導睡眠監(jiān)測及視頻腦電圖等相關電生理檢查，以減少誤診[4,24]。

5.3 發(fā)作性睡病與癲癇共患病

DOREULEE 等[31]進一步用體外電生理實驗證實Hcrt 具有抗癲癇的作用，通過記錄海馬區(qū)興奮性突觸后電位持續(xù)的時間及振幅來研究Hcrt 對海馬區(qū)自發(fā)性癲癇樣放電的影響，最終結果表明Hcrt 功能改變可能導致發(fā)作性睡病Ⅰ型患者癲癇易感性增加，從而可能出現(xiàn)兩者共病。不同病例報道中兩者共患病的病例特點總結見表1。

表1 發(fā)作性睡病與癲癇共患病的病例特點

6 發(fā)作性睡病的治療

發(fā)作性睡病的總體治療目標為減少白天過度睡眠，控制猝倒發(fā)作，改善夜間睡眠[1]。主要治療方法包括心理治療和藥物治療。雖然心理治療缺乏循證研究證據(jù)，但臨床經(jīng)驗提示，心理治療與藥物治療同等重要，值得推薦[37]。發(fā)作性睡病的藥物治療主要包括中樞興奮劑和抗抑郁藥物，分別針對改善日間嗜睡和控制猝倒發(fā)作癥狀。

6.1 中樞興奮劑

主要改善日間過度嗜睡，常用藥物有：①莫達非尼：為治療發(fā)作性睡病的一線用藥，是治療日間嗜睡的首選藥物。通過增加細胞外多巴胺的濃度，從而促進覺醒，改善患者嗜睡癥狀，但確切機制不明[38]。②苯丙胺類精神興奮劑：主要包括哌甲酯和安非他明。其作用機制為通過阻斷多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高突觸前膜多巴胺和去甲腎上腺素水平，增強中樞-皮質-邊緣系統(tǒng)D1、D2 受體活性，從而促進覺醒[39]。其中哌甲酯為治療發(fā)作性睡病的次選用藥，可以改善大部分發(fā)作性睡病患者的嗜睡癥狀，而安非他明依賴性較高，臨床使用推薦級別（Ⅲ級）低于哌甲酯（Ⅱ級）[1]。

6.2 抗抑郁劑

用于控制猝倒發(fā)作，常用藥物有文拉法辛、氟西汀等[40]。文拉法辛為選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，氟西汀屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑?？挂钟魟┦悄壳芭R床上控制猝倒發(fā)作、入睡幻覺和睡眠麻痹的有效藥物之一，其中文拉法辛還可抑制去甲腎上腺素的再攝取，有促醒效果[41]。

6.3 γ-羥丁酸鈉

大量隨機雙盲對對照研究證實γ-羥丁酸鈉能改善發(fā)作性睡病的所有出現(xiàn)的癥狀，對于猝倒、日間嗜睡、夜間睡眠障礙均有確切療效[42]。γ-羥丁酸鈉是γ-氨基乙酸和γ-羥丁酸受體激動劑，具體藥理機制尚不明確。γ-羥丁酸鈉是目前發(fā)作性睡病的一線治療藥物，能有效改善睡眠結構、減少日間過度嗜睡及控制猝倒發(fā)作[43]。

7 發(fā)作性睡病的預后

本病多數(shù)是持續(xù)終生，一部分患者也可隨年齡增長逐漸減輕[1]。

7.1 對發(fā)育的影響

發(fā)作性睡病雖然對壽命無明顯影響，但疾病貫穿求學期和性格成型期，對患兒的影響十分嚴重，因此，盡早診斷與治療疾病，及早幫助患者恢復日常生活和執(zhí)行社會功能十分重要。

7.2 對生活質量的影響

盡管發(fā)作性睡病的發(fā)病率較低，但與日常功能受損密切相關，并造成大量社會經(jīng)濟負擔，包括醫(yī)療費用的增加、與工作有關或交通事故的風險增加以及生活質量下降等[10]。

綜上所述，發(fā)作性睡病是一種終身的疾病，其發(fā)作形式多樣，易于造成誤診。但是發(fā)作性睡病與癲癇共患病的發(fā)病機制，甚至疾病的進展及轉歸都需進一步的研究考證。