黃 兵 唐志紅 唐 荔

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041

鎮(zhèn)靜是重癥醫(yī)學(xué)科（intensive care unit，ICU）常用的治療手段，用于提高患者的睡眠質(zhì)量，減少痛苦和恐懼，避免因躁動增加各器官的代謝負(fù)擔(dān)，使患者配合治療。在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)，使用鎮(zhèn)靜后，藥物用量常會逐漸增加，機體出現(xiàn)耐受，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜效果不佳[1-3]。藥物耐受性是指在一段時間內(nèi)給予恒定劑量的藥物，藥物效應(yīng)漸進性減少，需要增加劑量才能達到最初低劑量產(chǎn)生的效果[4]。ICU 患者對鎮(zhèn)靜劑產(chǎn)生耐受后，常會面臨鎮(zhèn)靜不足而導(dǎo)致的呼吸淺促、潮氣量減少、心率增快等反應(yīng)，進一步產(chǎn)生躁動不安、人機對抗等情況，甚至可能發(fā)生非計劃拔管、受傷等嚴(yán)重后果，而醫(yī)務(wù)人員為了能夠讓患者達到鎮(zhèn)靜目標(biāo)，可能會采取增加鎮(zhèn)靜藥劑量，造成過度使用鎮(zhèn)靜藥物，鎮(zhèn)靜費用及鎮(zhèn)靜藥物相關(guān)并發(fā)癥增加。本研究旨在了解重癥患者鎮(zhèn)靜劑耐受的發(fā)生現(xiàn)狀并探討其相關(guān)因素，為相關(guān)臨床實踐和研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017 年2 月至2021 年3 月四川大學(xué)華西醫(yī)院372 例接受鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的氣管插管機械通氣患者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生鎮(zhèn)靜劑耐受將其分為耐受組（60 例）和非耐受組（312 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑治療的機械通氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：入科時格拉斯哥昏迷評分＜8 分。本研究取得四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、吸煙史、飲酒史、鎮(zhèn)靜劑使用時間、反復(fù)間斷推注鎮(zhèn)靜劑情況。由3 名研究者通過查閱研究對象的電子病歷資料和檢查報告，核對后進行錄入。

1.2.2 鎮(zhèn)靜劑耐受的判斷 由于目前沒有明確的鎮(zhèn)靜劑耐受定義，本研究在查閱文獻和咨詢相關(guān)專家的基礎(chǔ)之上[6-7]，將鎮(zhèn)靜劑耐受定義為達到鎮(zhèn)靜目標(biāo)一段時間后，需要增加至少一倍及以上的劑量才能維持相同的鎮(zhèn)靜目標(biāo)，或者是更換新鎮(zhèn)靜劑后新鎮(zhèn)靜劑用量增加至少一倍及以上才能維持相同的鎮(zhèn)靜目標(biāo)。以上兩種情況發(fā)生一種即判斷為鎮(zhèn)靜劑耐受。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗，偏態(tài)分布計量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

耐受組年齡、APACHEⅡ評分低于非耐受組，體重指數(shù)，飲酒史、反復(fù)間斷推注者占比高于非耐受組，鎮(zhèn)靜劑使用時間長于非耐受組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 鎮(zhèn)靜藥耐受發(fā)生的影響因素分析

將是否發(fā)生耐受作為因變量（是=1，否=0），將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，采用向前步進法進行l(wèi)ogistic 回歸分析，自變量賦值情況見表2，變量的入選標(biāo)準(zhǔn)是P ＜0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)是P ＞0.10（分析過程中BMI 被剔除）。多因素分析顯示，年齡、APACHEⅡ評分、飲酒、鎮(zhèn)靜劑使用時間、反復(fù)間斷推注均為鎮(zhèn)靜劑耐受的獨立影響因素（P ＜0.05）。見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 鎮(zhèn)靜藥耐受發(fā)生的影響因素分析

3 討論

3.1 鎮(zhèn)靜藥耐受的發(fā)生特征

本研究耐受組納入60 例，占所有研究對象的16.1%（60/372），與其他學(xué)者結(jié)論一致[8]?；颊邔︽?zhèn)靜藥產(chǎn)生耐受后醫(yī)務(wù)人員被迫增加藥物用量，鎮(zhèn)靜藥物蓄積，使患者呼吸、循環(huán)功能受抑制，咳嗽排痰能力減弱，增加肺部感染機會，延長機械通氣時間及住院時間，也會增加ICU 獲得性肌無力的發(fā)生[1]。耐受是生物體內(nèi)適應(yīng)性變化的結(jié)果，藥物清除增加和靶受體脫敏等可能會促進耐受的形成[9]，提示對鎮(zhèn)靜藥物適應(yīng)性較好的患者及藥物代謝快的患者易產(chǎn)生耐受，應(yīng)加強對這類患者的關(guān)注。

3.2 鎮(zhèn)靜藥耐受相關(guān)因素

本研究多因素分析結(jié)果顯示，年齡、APACHEⅡ評分、飲酒、反復(fù)間斷推注鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)靜劑使用時間是發(fā)生鎮(zhèn)靜耐受的影響因素。BMI 未能進入回歸方程，可能是由于該因素與其他影響因素之間有一定的相互聯(lián)系，導(dǎo)致雖然單因素分析有意義，但多因素分析時其作用被更強的因素掩蓋或影響而無明顯作用。

3.2.1 年齡、APACHEⅡ評分 年齡、APACHEⅡ評分對鎮(zhèn)靜劑耐受發(fā)生有影響，可能與年齡較小、病情較輕的患者新陳代謝更旺盛，更能適應(yīng)鎮(zhèn)靜藥物有關(guān)。Weerink 等[10]研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定的敏感性隨著年齡的增長而增加。因此，臨床確定患者鎮(zhèn)靜劑用量時應(yīng)關(guān)注其年齡和APACHEⅡ評分。

3.2.2 飲酒 這一研究結(jié)果與de Wit 等[11]的研究結(jié)果一致。可能的發(fā)生機制為鎮(zhèn)靜劑和酒精之間產(chǎn)生的交叉耐受，以及細(xì)胞色素P450 酶的作用增加了物質(zhì)的代謝有關(guān)[9,12]。細(xì)胞色素P450 酶是一種以鐵卟啉為輔基的蛋白質(zhì)，不僅分布于肝臟，小腸和腎臟中也有表達[13]?；颊叩逆?zhèn)靜深度與鎮(zhèn)靜藥的劑量呈依賴關(guān)系，鎮(zhèn)靜劑被很快代謝后，需要增加鎮(zhèn)靜藥劑量以達到原來的鎮(zhèn)靜水平。細(xì)胞色素P450 酶負(fù)責(zé)多種治療藥物的代謝[14]。西咪替丁、紅霉素和其他細(xì)胞色素P450 酶抑制劑可以減慢鎮(zhèn)靜劑的代謝速度[15]。對于有飲酒史的患者，可以采取半開放式探視制度，家屬進入床旁陪護，在患者精神癥狀好轉(zhuǎn)后結(jié)束探視，從而減少苯二氮唑類鎮(zhèn)靜藥物的劑量[16]。

3.2.3 反復(fù)間斷推注 本研究顯示，反復(fù)間斷推注鎮(zhèn)靜劑與鎮(zhèn)靜耐受有關(guān)。淺鎮(zhèn)靜時，氣管插管患者需要接受口腔護理、傷口換藥、抽血、纖維支氣管鏡檢查等操作，這些操作對患者來說刺激較強，為了減少刺激，醫(yī)務(wù)人員操作之前會臨時推注鎮(zhèn)靜劑[17]。鎮(zhèn)靜劑持續(xù)靜脈泵入期間反復(fù)間斷推注，引起較高的累積劑量，患者的適應(yīng)性變化引起耐受[9]。所以當(dāng)患者適應(yīng)較高劑量后，只有上調(diào)鎮(zhèn)靜劑用量才能維持原來的鎮(zhèn)靜水平。臨床工作者應(yīng)當(dāng)重視反復(fù)推注鎮(zhèn)靜劑導(dǎo)致的耐受現(xiàn)象，可制訂相應(yīng)的管理制度，規(guī)范鎮(zhèn)靜藥物的使用，加強鎮(zhèn)靜劑使用知識的宣傳和培訓(xùn)，強化合理使用鎮(zhèn)靜劑的觀念，盡量避免不必要的鎮(zhèn)靜劑臨時推注，從而減少耐受現(xiàn)象的發(fā)生。

3.2.4 鎮(zhèn)靜劑使用時間 本研究顯示，用藥時間長與鎮(zhèn)靜藥物耐受有關(guān)。持續(xù)鎮(zhèn)靜治療1 周以上，即可產(chǎn)生藥物耐受[15]，長時間使用鎮(zhèn)靜劑造成藥物蓄積，機體代償機制引起耐受。為避免鎮(zhèn)靜劑蓄積，在定期評估的基礎(chǔ)上對需要深度鎮(zhèn)靜的患者，如急性呼吸窘迫綜合征患者，可實施每日喚醒以減少鎮(zhèn)靜藥用量[18-24]，喚醒期間須嚴(yán)密觀察，避免鎮(zhèn)靜狀態(tài)破壞后躁動，氧耗增加甚至氣管插管拔出[25-29]。

本研究存在一定的局限性：①病歷資料的收集采用回顧性方法，可能導(dǎo)致一些必要的因素收集不到；②因目前為止，關(guān)于鎮(zhèn)靜劑耐受沒有明確的定義，故本研究在查閱大量文獻及咨詢專家后，自行對其進行了定義。綜上所述，重癥患者鎮(zhèn)靜劑耐受發(fā)生率較高，需要引起臨床工作者的重視。對于易產(chǎn)生鎮(zhèn)靜劑耐受的患者，臨床應(yīng)盡量縮短鎮(zhèn)靜藥的使用時間，避免反復(fù)臨時推注鎮(zhèn)靜藥物，從而減少鎮(zhèn)靜藥耐受的發(fā)生。本研究為小樣本、單中心、回顧性研究，在今后的研究中，可以考慮開展前瞻性、多中心、大樣本的研究設(shè)計，或構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，更深入地探討重癥患者鎮(zhèn)靜劑耐受的影響因素。