呂嘉琪 常建民

1 北京醫(yī)院皮膚科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京，100730；2 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京，100730

硬化性苔蘚(lichen sclerosus, LS)、扁平苔蘚(lichen planus, LP)和硬斑病是三種病因不明的皮膚病。已有多篇文獻報道LS可與硬斑病并存[1]，亦有報道硬斑病或LS合并LP的案例[2，3]。更為少見的情況下，患者可同患LS、LP和硬斑病，目前未見國內(nèi)有相關(guān)報道。本文報道1例LS合并LP和硬斑病患者，并對國外已報道的類似病例進行回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 資料來源 北京醫(yī)院于2021年5月接診的LS合并LP和硬斑病1例，根據(jù)臨床表現(xiàn)及皮膚病理結(jié)果確診。從 Pubmed檢索并篩選出1985年1月至2021年6月報道的LS合并LP和硬斑病7例[4-7]，結(jié)合本文1例患者，共8例(表1)。

表1 LS并LP、硬斑病8例分析匯總

1.2 方法 以“l(fā)ichen sclerosus”或“l(fā)ichen sclerosus et atrophicus”組合“morphea”或“scleroderma”或“l(fā)ichen planus”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed，排除未同時合并LS、LP與硬斑病的患者，共有7例LS合并LP和硬斑病的報道。以“硬化性苔蘚”組合“硬斑病”或“硬皮病”組合“扁平苔蘚”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、SinoMed數(shù)據(jù)庫，未見報道。收集所有入選病例資料，包括性別、年齡、三種疾病發(fā)病順序、病變部位、臨床表現(xiàn)、病理特點、實驗室檢查結(jié)果、既往史與家族史、治療方案及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 男2例，女6例，男女比例為1∶3。年齡39～76歲，平均(60.3±15.1)歲。6例患者LS與硬斑病幾乎同時發(fā)生，2例硬斑病發(fā)病早于LS且發(fā)病時間相差兩年之內(nèi)，3例LS、LP與硬斑病的發(fā)病彼此之間均相差一年之內(nèi)。4例在最初發(fā)病3年內(nèi)被診斷出患有全部三種疾病。3例患者LP發(fā)病早于LS和硬斑病，3例患者LP發(fā)病晚于LS和硬斑病。

2.2 病變部位 3例LS發(fā)生于生殖器皮膚,5例LS發(fā)生于生殖器外皮膚。5例硬斑病累及軀干，4例硬斑病累及四肢，5例為泛發(fā)型硬斑病。例2的LS和硬斑病發(fā)生于同一皮損處。3例LP局限于口腔黏膜，4例LP累及軀干、四肢，3例LP累及生殖器。

2.3 臨床表現(xiàn) 8例患者中，生殖器LS皮損主要表現(xiàn)為生殖器皮膚萎縮性色素減退斑伴局部硬化，其中患者5見小陰唇融合，本例見小陰唇與陰道有紅斑、糜爛；生殖器外LS和硬斑病主要表現(xiàn)為硬化性斑塊伴有萎縮和色素沉著或色素減退，部分皮損可見紫紅色邊緣，臨床上難以將兩者區(qū)分開。4例有詳細的LP相關(guān)臨床表現(xiàn)的描述，外陰LP主要表現(xiàn)為外陰糜爛伴灼痛感，皮膚LP表現(xiàn)為多發(fā)性紫羅蘭色多角形丘疹伴脫屑，其中患者1可見口腔黏膜糜爛、潰瘍性色素脫失斑，患者2可見軀干多發(fā)表淺性潰瘍。

2.4 組織病理 患者2肩部、腹部、足踝硬化性斑塊的病理改變均同時符合LS和硬斑病，表現(xiàn)為角化過度，表皮萎縮，皮突變平，基底層灶狀液化變性，真皮淺層均質(zhì)化，真皮中下層膠原纖維腫脹，可見附屬器擠壓現(xiàn)象，真皮血管周圍可見少許淋巴細胞為主的炎細胞浸潤。其余患者均在不同切片下分別可見典型的硬斑病或LS病理改變。8例患者LP皮損均見基底層液化變性，真皮淺中層淋巴細胞帶狀浸潤。

2.5 實驗室檢查 7例完善了三大常規(guī)、自身抗體等檢測及胸部X線片、腹部B超等系統(tǒng)篩查并報道了異常結(jié)果，其中白細胞計數(shù)減少2例，抗甲狀腺抗體升高2例，嗜酸粒細胞百分比升高和抗核抗體(ANA)陽性各1例，多克隆性IgM升高1例，梅毒非特異性血清學(xué)試驗陽性1例，輕度肝功能異常1例；2例用酶聯(lián)免疫吸附法檢測了伯氏疏螺旋體抗體，均為陰性。

2.6 既往史與家族史 6例患自身免疫性疾病，其中斑禿1例，橋本甲狀腺炎2例，白癜風(fēng)1例，系統(tǒng)性硬化癥1例，2型糖尿病1例。1例有白癜風(fēng)和硬斑病家族史。

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸 4例報道了治療方案，其外用藥均以強效糖皮質(zhì)激素為主，3例聯(lián)合系統(tǒng)用藥，包括灰黃霉素、羥氯喹和糖皮質(zhì)激素和積雪苷片等，多數(shù)皮損得到不同程度的改善。

2.8 典型病例 患者，女，67歲。背部斑塊7年，外陰色素減退伴瘙癢5年。7年前背部出現(xiàn)瓷白色丘疹，無明顯自覺癥狀，皮損逐漸增多、融合，未診治。5年前外陰出現(xiàn)色素減退斑，伴瘙癢，曾外用藥膏于外陰皮損處(具體不詳)，療效不佳。3年前小陰唇出現(xiàn)紅斑，伴輕微疼痛和燒灼感，未診治。既往患2型糖尿病。家族史無特殊。體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：背部一約5 cm×5 cm瓷白色斑塊，表面萎縮，觸之有皮革樣硬度，周邊見瓷白色丘疹、輕度色素沉著；大、小陰唇及前、后聯(lián)合散在白斑，大、小陰唇及陰蒂局部萎縮，小陰唇內(nèi)側(cè)、陰道散在紅斑、糜爛(圖1)?？谇火つの匆姰惓?。背部皮損組織病理示：真皮全層膠原纖維增生硬化，可見灶狀淋巴細胞浸潤，符合硬斑??；陰唇前聯(lián)合組織病理示：棘層萎縮，真皮淺層均質(zhì)化，其下方淋巴細胞呈苔蘚樣浸潤，符合LS；陰道皮損組織病理示：棘層萎縮，基底層液化變性，真皮淺層淋巴細胞為主的炎細胞苔蘚樣浸潤，符合LP(圖2)。血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、血糖、血脂、免疫球蛋白、補體均正常，抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子均為陰性。心電圖、胸部X線片與肝膽胰脾雙腎B超均正常。給予積雪苷片口服，鹵米松乳膏外涂于外陰患處；鹵米松乳膏與多磺酸粘多糖外涂于背部患處。治療1個月后背部斑塊稍軟化，外陰癥狀緩解。目前患者仍在隨訪中。

圖1 1a：背部約5 cm×5 cm萎縮性瓷白色斑塊，周邊見瓷白色丘疹、色素沉著；1b：大、小陰唇及前、后聯(lián)合散在白斑，大、小陰唇及陰蒂局部萎縮，小陰唇內(nèi)側(cè)、陰道散在紅斑、糜爛

圖2 2a：背部皮損病理示真皮膠原纖維增生硬化，灶狀淋巴細胞浸潤(HE,×40)；2b：陰唇前聯(lián)合病理示棘層萎縮，真皮淺層均質(zhì)化，其下方淋巴細胞呈苔蘚樣浸潤(HE,×40)；2c：陰道皮損病理示棘層萎縮，基底層液化變性，真皮淺層淋巴細胞為主的炎細胞帶狀浸潤(HE,×40)

3 討論

LS和硬斑病發(fā)病均涉及免疫系統(tǒng)的活化與失調(diào)、自身免疫、感染、膠原代謝異常等，Thomas等[8]報道357例女性LS中有10例患硬斑病，Kreuter等[9]報道472例局限性硬皮病中5.7%患LS。LS和硬斑病可共存于同一皮損處，從同一部位多次活檢的病理結(jié)果中亦可觀察到LS轉(zhuǎn)變?yōu)橛舶卟?，關(guān)于LS是否為淺表性硬斑病目前仍有爭議[10]。發(fā)病順序上，文獻報道LS的發(fā)病與局限性硬皮病同時發(fā)生或晚于局限性硬皮病[6,9]，與本文結(jié)果相符。LS和LP臨床上均可見同形反應(yīng)，病理上均可見基底細胞液化變性和淋巴細胞帶狀浸潤，病情早期兩者在病理上很難區(qū)分，故有學(xué)者認為它們可能屬于同一病譜[11]。本文中，1例患者的同一切片并存LS和硬斑病病理特點，預(yù)示LS和硬斑病亦可能屬同一病譜，且其可出現(xiàn)在LP患者中，這表明三者可能有相似的病因或相關(guān)的病理過程。

LS、LP和硬斑病發(fā)病機制均與輔助性T 細胞(helper T cell，Th 細胞)浸潤相關(guān)。LS和LP均為T細胞介導(dǎo)的針對鱗狀上皮基底細胞未知免疫表型的炎癥性皮膚病，其共同免疫學(xué)特征是大量Th1細胞浸潤及Th1特異性細胞因子水平(干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1α、白細胞介素-6、白細胞介素-8)升高[12]，microRNA-155表達增強[13]，IFN-γ 受體、CD25、CD11a 和 細胞間黏附分子1上調(diào)[12]，這可能表明這兩種疾病是對相似觸發(fā)因素的不同反應(yīng)。硬斑病初期炎癥階段以Th1細胞浸潤為主，同時伴Th17細胞浸潤；在疾病晚期，Th2細胞出現(xiàn)，CD4+Th2淋巴細胞產(chǎn)生的白細胞介素-4可上調(diào)T細胞和其他細胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子-β[14]，進而能夠刺激成纖維細胞合成膠原和其他細胞外基質(zhì)蛋白，故Th2細胞水平與纖維化程度相關(guān)[15]；與LS和LP類似，硬斑病中亦可見血管黏附分子的表達上調(diào)，包括血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1及E-選擇素，其可促進T細胞募集，進而促進硬化發(fā)生[14,16]。

慢性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是具有免疫能力的移植細胞對抗原性異種宿主組織產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，最常累及皮膚，其不同階段可產(chǎn)生類似于LP、LS和硬斑病的臨床表現(xiàn)：病情初期可見經(jīng)典的LP樣皮疹，20%的患者在初次接受慢性GVHD的系統(tǒng)性治療后3年內(nèi)出現(xiàn)了皮膚硬化[17]。當(dāng)硬化累及淺表真皮時，病變類似于LS，呈白色或灰色薄斑塊伴皮膚紋理加重，好發(fā)于上背部；當(dāng)硬化累及真皮中深部時，皮損表現(xiàn)為硬斑病樣[18]，呈色素沉著過度、色素沉著減少或皮色的質(zhì)硬斑塊。嗜酸粒細胞增多、多克隆性IgG或IgM水平升高、自身抗體陽性和肝功能異常是慢性GVHD的常見的實驗室發(fā)現(xiàn)[19]，本研究中4例患者亦存在類似的實驗室異常結(jié)果，由此發(fā)現(xiàn)GVHD這種由單一誘發(fā)因素(器官或組織移植)引起的形態(tài)學(xué)和實驗室檢查的異常與本研究中各患者的疾病表現(xiàn)相似。GVHD是一種醫(yī)源性疾病，研究其皮膚病變的發(fā)病機制可能有助于加強對LS合并LP、硬斑病發(fā)病機制的認識。

本研究中所有病例均存在異常免疫反應(yīng)，患斑禿、白癜風(fēng)、系統(tǒng)性硬化癥、自身免疫性甲狀腺疾病、2型糖尿病或存在白細胞減少、嗜酸粒細胞增多、梅毒血清學(xué)試驗假陽性等實驗室檢查結(jié)果提示患者存在免疫細胞或自身抗體異常，故臨床上對LS、LP合并硬斑病患者應(yīng)注意行實驗室檢查和系統(tǒng)篩查以除外潛在的相關(guān)系統(tǒng)疾病。

通過適當(dāng)用藥，多數(shù)患者的病情可在3個月內(nèi)得到控制[5]。LS和糜爛性外陰LP患者鱗癌的發(fā)生率均增加，需警惕惡變可能，定期隨訪。對于LS合并LP、硬斑病患者，治療方案應(yīng)視個體情況而定，三者的一線治療為局部外用或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，皮損嚴重、難治或泛發(fā)時可全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，但系統(tǒng)治療證據(jù)有限。

所有患硬斑病和生殖器外LS的患者，尤其是女性，都應(yīng)檢查其生殖器以除外生殖器LS和LP[8]。外陰LS合并外陰LP并不罕見，臨床上疑診其中一種病時應(yīng)同時評估有無另一疾病存在可能[3]。本文暗示LS、LP和硬斑病間可能存在關(guān)聯(lián)，這可能為探索這些疾病的發(fā)病機制提供有價值的觀點，且繼續(xù)研究它們的發(fā)病機制亦有助于進一步了解三者可在同一患者中共存的原因。