黃守玉，張 寧，方 婷，楊榮祿

（1. 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院腎病內分泌科，北京 100102；2. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；3. 北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029）

糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，糖尿病死亡患者中10%是腎臟病變所致。其臨床表現(xiàn)為高血糖、腎小球濾過率下降以及蛋白尿。病理上以腎小球硬化、基底膜、細胞外基質形成并有蛋白質積累、足細胞喪失、腎小管間質纖維化為特征。隨著糖尿病患病率日益增高，DKD 的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。DKD 患者常存在復雜的代謝紊亂，更易發(fā)展到終末期腎?。?，2］。針對DKD，西醫(yī)尚無有效療法，目前多以控制血糖和血壓、限制蛋白質攝入等對癥治療為主［3］，治療效果不盡理想，且易導致藥物依賴性［4，5］。中西醫(yī)結合治療DKD 具有顯著的特色和優(yōu)勢，能有效緩解臨床癥狀，延緩疾病的進展。

從中醫(yī)角度來說，DKD 并沒有明確的中醫(yī)病名，但依據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于“腎消”、“膏淋”、“虛勞”、“水腫”、“關格”等范疇。為了統(tǒng)一病名，現(xiàn)代中醫(yī)將其歸納為“消渴腎病”。大多數(shù)醫(yī)學家認為此病本質屬本虛標實，病機關鍵為脾腎虧虛兼夾濕濁、瘀血等邪實［6］。臨床已有多項關于腎衰寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)療法治療DKD 的臨床試驗，為進一步驗證此項研究的有效性及安全性，本文運用meta 分析的方法對其進行系統(tǒng)評價，以便為日后臨床治療提供更有效、有價值的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）公開發(fā)表的腎衰寧顆粒治療DKD 的隨機對照試驗；（2）所有研究對象均明確診斷為DKD；（3）對照組予以單純西醫(yī)療法，而試驗組則在此基礎上聯(lián)用腎衰寧顆粒。

1.1.2 排除標準 （1）文章基本信息不全，比如數(shù)據(jù)不完整、不可獲取全文等；（2）動物實驗；（3）所用腎衰寧非顆粒劑型；（4）腎衰寧顆粒未作為試驗組而是對照組進行研究。

1.1.3 結局指標 有效性結局指標包括總有效率、尿白蛋白排泄率（UAER）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）；安全性結局指標包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、不良反應。

1.2 文獻檢索方法

計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CB M、TheCochrane、Embase、PubMed 等數(shù)據(jù)庫，檢索所有關于腎衰寧顆粒治療糖尿病腎臟病對照試驗。檢索時限均從建庫至2020 年5 月。中文以“腎衰寧顆?！薄ⅰ澳I衰寧”及“糖尿病腎病”、“糖尿病腎臟病”為檢索詞，英文以“Shenshuaining granule”、“Shenshuaining”、“Shenshuaining particle”、“diabetic nephrnpathy”、“DN”、“diabetic kidney disease”及“DKD”為檢索詞。以主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，依照數(shù)據(jù)提取表所需內容獨自提取數(shù)據(jù)，最后互相核對。若有分歧，共同商討解決或咨詢第三方協(xié)助判斷。數(shù)據(jù)提取表的內容包括以下方面：（1）所納入文獻的第一作者及發(fā)表年份；（2）試驗組及對照組的研究人數(shù)、男女比例及平均年齡；（3）干預措施；（4）療程；（5）結局指標。

1.4 納入文獻的質量評價

根據(jù)Cochrane 偏倚風險評估工具進行納入文獻的質量評價，主要包含以下幾個方面：（1）隨機序列的產生；（2）分配方案隱藏情況；（3）盲法的使用情況，包括對受試者、研究者及研究結果的評價者是否施盲；（4）結局數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否選擇性報告；（6）是否有其他偏倚來源。如有分歧，則咨詢第三方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應量，計量單位不同時采用標準化均數(shù)差（standardized mean defference，SMD）表示。各效應量均給出其點估計值和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入研究的組間異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α＝0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間異質性無統(tǒng)計學意義（I2≤50%，P＞0.05），則采用固定效應模型進行meta分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學意義上的異質性（I2＞50%，P＜0.05），則采用隨機效應模型進行meta 分析。較高的臨床異質性應采用亞組分析或敏感性分析等方法進一步分析異質性來源，或進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

經(jīng)初步檢索，共檢索1 483 篇文獻，CNKI 299篇，VIP 218 篇，CBM 278 篇及WanFang Data 688篇，均為中文文獻，未檢索到英文相關文獻。去掉重復文獻后，共計579 篇，再通過閱讀摘要及全文，根據(jù)納排標準進行二次篩選，最終共納入9 篇文獻。具體見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征表Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入研究的質量評價

納入的9 項研究中均提及隨機分組，其中3 項研究［7-9］未給出具體隨機分配方法，6 項研究［10-15］按照隨機數(shù)字表法分組；9 項研究均未提及方案隨機隱藏、對研究者或受試者施盲及研究結局的盲法評價；所納入文獻結局指標數(shù)據(jù)報道完整，未出現(xiàn)選擇性報告結果，見圖2。

圖2 納入研究的質量評價Fig 2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總有效率的比較 共有7 項研究［7-10，12，13，15］報道了患者總有效率情況，共678 例患者。其中周攀等［15］的研究分為DKD 早期組、臨床腎病期腎功能正常組、臨床腎病期腎功能不全組3 組。異質性檢驗I2＝0%，故采用固定效應模型分析，結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［RR＝1.26，95%CI（1.17，1.37），P＜0.000 01］。見圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig 3 Forest map of total effective rate

2.4.2 UAER 的比較 共有5 項研究［7，9，10，12，13］報道了患者UAER 情況，共352 例患者。異質性檢驗I2＝97%，通過敏感性分析及療程、年齡、對照干預藥物的亞組分析異質性未能消除，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組降低UAER 優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［SMD＝－4.21，95%CI（－6.23，－2.19），P＜0.000 1］。見圖4。

圖4 UAER 森林圖Fig 4 UAER forest map

2.4.3 BUN 的比較 共有9 項研究［7-15］報道了患者的BUN 情況，共892 例患者。其中周攀、李白云［11，15］的研究分為DKD 早期組、臨床腎病期腎功能正常組、臨床腎病期腎功能不全組3 組。異質性檢驗I2＝97%，通過敏感性分析及療程、年齡、對照干預藥物的亞組分析異質性未能消除，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組降低BUN 優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝－1.65，95%CI（－2.53，－0.77），P＝0.000 2］。見圖5。

圖5 BUN 森林圖Fig 5 BUN forest map

2.4.4 Cys-C 的比較 共有4 項研究［7，9，10，12］報道了Cys-C，共274 例患者。異質性檢驗I2＝91%，通過敏感性分析及療程、年齡、對照干預藥物的亞組分析異質性未能消除，故采用隨機效應模型meta 分析。結果顯示，試驗組降低Cys-C 明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝－1.34，95%CI（－2.08，－0.60），P＝0.000 4］。見圖6。

圖6 Cys-C 森林圖Fig 6 Cys-C forest map

2.4.5 Scr 的比較 共有5 項研究［7，8，11，14，15］報道了患者Scr 情況，共650 例患者。其中周攀、李百云［11，15］的研究分為DKD 早期組、臨床腎病期腎功能正常組、臨床腎病期腎功能不全組3 組。異質性檢驗I2＝95%，通過敏感性分析及療程、年齡、對照干預藥物的亞組分析異質性未能消除，故采用隨機效應模型進行meta 分析。結果顯示，試驗組降低Scr 明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［MD＝－21.50，95%CI（－28.49，－14.50），P＜0.000 01］。見圖7。

圖7 Scr 森林圖Fig 7 Scr forest map

2.4.6 FBG 的比較 共有6 項研究［7，8，10，12-14］報道了患者FBG 情況，共486 例患者。異質性檢驗I2＝93%，各研究結果間具有異質性，采用隨機效應模型分析，結果顯示，試驗組在降低FBG 方面與對照組無明顯差異［MD＝－ 0.46，95%CI（－ 1.18，0.27），P＝0.22］。見圖8。

圖8 FBG 森林圖Fig 8 FBG forest map

2.4.7 不良反應的比較 共有6 項研究［7，8，10，13-15］報道了不良反應（共27 例，其中試驗組12 例，對照組15 例），其中4 項研究［7，8，13，14］報告了不良反應的類型和例數(shù)，有2 項研究報告［10，15］了不良反應的類型，但未報告例數(shù)，共有3 項研究［9，11，12］未提及不良反應。所報告不良反應類型多為胃腸道反應（共10 例，其中試驗組6 例，對照組4 例）如腹瀉、惡心、嘔吐，及頭暈頭痛（共7 例，其中試驗組2 例，對照組5 例）、低血糖（共6 例，其中試驗組3 例，對照組3 例），少見有肝功能異常（共3 例，其中試驗組1 例，對照組2 例）和血壓波動（僅對照組有1 例）。各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2＝0%），采用固定效應模型進行meta 分析，結果顯示，兩組不良反應發(fā)生率無明顯差異［RR＝0.80，95%CI（0.39，1.66），P＝0.55］。見圖9。

圖9 不良反應發(fā)生率森林圖Fig 9 Forest map of side effects

3 討論

目前DKD 發(fā)病機制尚未完全明確，有研究認為與血流動力學改變、代謝紊亂、炎癥反應、自噬、細胞因子、氧化應激以及遺傳因素等密切相關［16］。腎衰寧具有益氣健脾、活血化瘀、通腑泄?jié)岬墓πВ煞职ǖ?、大黃、半夏、茯苓、牛膝、太子參、黃連、紅花、陳皮、甘草［11］?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，其成分之一的大黃不僅能夠抑制高代謝及腎臟代償性肥大，促進機體排泄，而且能抑制蛋白質分解，促進其大量合成，從而改善氮質血癥［12，17］。此外，范例等［18］的研究發(fā)現(xiàn)腎衰寧能改善血流量，促進毒素排出體外，減弱腎臟高代謝狀態(tài)，對腎功能具有保護作用。姜莉莉等［19］的研究顯示腎衰寧顆粒能抑制NF-κB 表達，激活PPAR-γ 表達，改善腎小球和毛細血管結構，保護腎功能。

本次meta 分析結果顯示，相比于對照組，試驗組的總有效率顯著提高，BUN、Scr、Cys-C 及UAER進一步降低，臨床療效更佳。有研究顯示，為了有效地反映患者的腎損害情況，聯(lián)合應用BUN、Scr 及Cys-C 是一個較好的方法［20］，且Cys-C 相較BUN 和Scr，不會受到飲食、運動等其他因素的影響，具有良好的敏感度，能更準確地評估腎小球的功能［21］。經(jīng)過分析，試驗組降低BUN、Scr 及Cys-C 的效果更顯著，表明腎衰寧對促進肌酐排泄、改善氮質血癥、提高腎小球濾過率及減輕DKD 患者腎功能損傷方面具有良好效果。UAER 與腎損害程度呈正相關［22］，根據(jù)UAER 的meta 分析結果，提示患者的腎功能能夠通過聯(lián)用腎衰寧得到有效改善。本meta分析所納入的研究聯(lián)用的西醫(yī)療法不一致，也反映出腎衰寧顆粒能與多種西藥協(xié)同運用發(fā)揮保護腎臟的功能。FBG 為血糖控制水平的重要研究指標，分析發(fā)現(xiàn)，在降低FBG 方面，兩組結果沒有明顯差異。提示腎衰寧顆粒雖對降低患者血糖，改善血糖水平的效果不明顯，但與相關西醫(yī)療法聯(lián)用亦不會削弱降糖水平。且在不良反應方面兩組無明顯差異，提示應用腎衰寧治療DKD 具有安全性。囿于納入文獻質量和數(shù)量的限制，上述問題仍待更多高質量臨床試驗進行證明。

本次meta 分析存在以下不足之處：（1）納入文獻數(shù)量較少，且研究皆為小樣本。（2）部分研究對隨機序列的產生、分配隱藏及盲法描述不清楚，可能存在偏倚風險。（3）所納入的9 項研究，有1 項研究［7］根據(jù)2007 年中華中醫(yī)藥學會腎病分會《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》的DKD 診斷標準；1 項研究［10］根據(jù)人民衛(wèi)生出版社2008 年第3 版《腎臟病學》的DKD 診斷標準；1 項研究［11］根據(jù)2007 年《美國糖尿病及慢性腎病臨床實踐指南》的DKD 診斷標準；1 項研究［15］根據(jù)人民衛(wèi)生出版社2010 年第2 版《糖尿病腎病一內分泌學》的DKD 診斷標準；其余研究未提及具體的診斷標準。2 項研究［8，10］所納入的患者參照Mogensen 分期法屬于DKD 三期，2 項研究［11，15］依據(jù)人民衛(wèi)生出版社2010 年第2 版《糖尿病腎病一內分泌學》中DKD 分期標準將所納入患者分為3 組，其余研究未提及具體分期?？紤]所納入研究對于DKD 診斷及分期參考標準不一，也可能是造成部分結局指標異質性較高的原因。（4）所納入的研究療程均未超過3 個月，缺少長期隨訪，因此還不能證實腎衰寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)療法的治法對DKD 患者的遠期療效。

綜上，相較于常規(guī)西醫(yī)療法，聯(lián)合腎衰寧顆粒治療DKD 效果更好。當下，DKD 全球患病率呈上升趨勢，目前已成為威脅人類壽命的嚴重疾?。?3］，如何將中醫(yī)藥有效地運用于臨床中，尋找更為積極的治療方法，仍是今后研究的重點。

作者貢獻度說明：

黃守玉：文章撰寫者、篩選文獻、提取數(shù)據(jù)；張寧：指導老師，提供修改意見；方婷：篩選文獻、提取數(shù)據(jù)；楊榮祿：在篩選文獻、提取數(shù)據(jù)等出現(xiàn)爭議時，作為第三方協(xié)助解決問題。