常怡勇

如今，糖尿病可防可控已為共識(shí)。但在其發(fā)展過程中引起的微血管病變是各類型糖尿病并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)和特異性表現(xiàn)，是影響糖尿病預(yù)后的關(guān)鍵因素，也是糖尿病患者致死、致殘的重要原因。因此，在糖尿病治療藥物的選擇上更應(yīng)關(guān)注藥物對(duì)微血管病變的影響，降低并發(fā)癥的發(fā)生概率。

目前一般認(rèn)為，二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類以及α-糖苷酶抑制劑等傳統(tǒng)降糖藥雖然可有效降糖，但尚缺乏可靠證據(jù)表明其能降低心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)。部分新型降糖藥在降低糖尿病并發(fā)癥方面顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。

GLP-1RA屬于腸促胰素類藥物，其以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量。該類藥物可使糖化血紅蛋白（HbA1c）下降0.5%～1.5%。

目前國內(nèi)上市的GLP-1RA有艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、貝那魯肽、洛塞那肽和度拉糖肽，均需皮下注射。

對(duì)于合并糖尿病腎病的2型糖尿?。═2DM）患者，當(dāng)腎小球?yàn)V過率（e G F R）≥3 0 m l /（min·1.73m2），尿白蛋白與尿肌酐的比值（ACR）>30mg/g（尤其是>300mg/g）時(shí)，對(duì)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，使用GLP-1RA可延緩腎臟病的進(jìn)展和/或降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是引發(fā)終末期腎臟病的常見病因。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)DN的治療尚無突破性進(jìn)展。GLP-1RA作為一種新型降糖藥，不僅在降糖方面有優(yōu)勢(shì)，而且能影響DN的發(fā)生發(fā)展。

GLP-1RA類似物利拉魯肽通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、延緩足細(xì)胞（podocyte，即腎小囊臟層上皮細(xì)胞）損傷、抑制炎癥及氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)自噬等多種機(jī)制對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。

此類藥物最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，但這些反應(yīng)多為一過性，隨著治療時(shí)間延長可減弱或消失。也可在醫(yī)生指導(dǎo)下采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防手段，使之降至最低。

DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4的活性，提高體內(nèi)活性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽濃度，發(fā)揮葡萄糖依賴的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素作用。該類藥物可使HbA1c下降0.4%～0.9%。

目前經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和維格列汀，均為口服制劑。

西格列汀可以減少糖尿病患者尿白蛋白的排泄；沙格列汀可以降低尿微量白蛋白；阿格列汀可降低尿ACR（指尿白蛋白和尿肌酐的比值）。無論葡萄糖濃度如何，DPP-4抑制劑均可以改善腎臟炎性標(biāo)志物和減少蛋白尿的排泄。DPP-4抑制劑可通過GLP-1依賴和非依賴兩種途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，減輕腎損傷。

DPP-4抑制劑可以改善T2DM患者慢性足部潰瘍的創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成，還可增加GLP-1水平以促進(jìn)血管再生和傷口愈合。此外，與磺酰脲類藥物相比，維格列汀治療組患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生率低。此類藥物常見不良反應(yīng)有咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，但其低血糖的發(fā)生率較磺酰脲類藥物低。

SGLT-2主要分布在腎小管上皮細(xì)胞管腔側(cè)，負(fù)責(zé)腎小管中90%的葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制劑抑制葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而達(dá)到降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的目的，這類藥物可使HbA1c降低0.5%～1.0%。

目前國內(nèi)常用的有卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈和艾托格列凈（捷諾妥）等。

近年來，針對(duì)SGLT-2抑制劑，研究人員進(jìn)行了腎臟結(jié)局研究和/或心血管結(jié)局研究以驗(yàn)證其腎臟及心血管安全性和臨床獲益。研究結(jié)果顯示，對(duì)T2DM合并具有蛋白尿的慢性腎臟病（CKD）[eGFR 30～90ml/（min·1.73m2）]患者，卡格列凈使腎臟主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低30%（P=0.00001），有效降低尿白蛋白達(dá)32%。

此外，即便在給予完善的標(biāo)準(zhǔn)治療（包括但不限于腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑）的基礎(chǔ)上， SGLT-2抑制劑仍對(duì)T2DM患者具有極其顯著的腎臟保護(hù)作用。

臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)，恩格列凈較安慰劑組顯著降低CVD死亡29%，降低全因死亡24%，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)39%，降低全因住院風(fēng)險(xiǎn)19%。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），恩格列凈顯示出廣泛的心血管獲益，其中接受過冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者，與安慰劑組相比，恩格列凈可顯著降低CVD死亡48%，降低全因死亡43%，降低心衰住院50%，降低新發(fā)或惡化腎病35%。

SGLT-2抑制劑的常見不良反應(yīng)為泌尿生殖道感染、糖尿病酮癥酸中毒等。

胰島素治療是控制高血糖的重要手段。根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)的不同，胰島素可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。根據(jù)作用特點(diǎn)的差異，胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物、預(yù)混胰島素和預(yù)混胰島素類似物。

胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但胰島素類似物在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于人胰島素。當(dāng)腎功能下降，口服降糖藥使用受限，并且血糖控制不佳時(shí)，建議盡早開始胰島素治療。

基礎(chǔ)胰島素起始劑量為0 . 1～0 . 3 U /（kg·d），超重/肥胖患者可從0.3U/（kg·d）起始。在超重/肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥25kg/m2）的T2DM患者中證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，甘精胰島素直接足量（0.3U/kg）起始方案不會(huì)增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且可縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、減少劑量調(diào)整次數(shù)，有利于血糖盡早達(dá)標(biāo)。

另外，及時(shí)開始胰島素治療可以延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的進(jìn)展。甘精胰島素可延緩糖尿病患者糖尿病腎病和微量白蛋白尿的進(jìn)展。胰島素治療老年T2DM患者，可明顯降低血糖，減少并發(fā)癥。