賈 瑞，趙中華，范雪麗，霍穎倩，李希芝△

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.腫瘤科，山東 濱州 256603)

甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)是由多種病因引起的甲狀腺激素分泌過多的一種自身免疫性疾病。過多的甲狀腺素可通過改變血管反應(yīng)性對動(dòng)脈壁造成損傷，甲亢患者多伴有心血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)，青年腦卒中與甲亢癥關(guān)系密切[1]，其中缺血性腦卒中較多見。甲亢合并顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄引起的青年急性腦梗死在臨床上并不多見，尤其甲亢合并煙霧病(MMD)更少見，多以病例報(bào)道或系列報(bào)道形式出現(xiàn)[2]。NAKAMURA等[2]綜述了各年齡段MMD合并甲亢的病例，二者共存的僅有84例。本文報(bào)道了3例甲亢合并顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄引起的青年急性腦梗死病例(其中2例有MMD表現(xiàn))，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)探討了其臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制。

1 臨床資料

患者1，女，25歲，因“左上肢麻木無力7 d，左下肢無力5 d”于2014年12月入本院?；颊呷朐呵? d突發(fā)左上肢麻木無力，抬舉及持物不能，無其他伴隨癥狀，癥狀持續(xù)數(shù)分鐘后改善，反復(fù)多次，未完全恢復(fù)正常。5 d前出現(xiàn)左下肢麻木無力，站立行走不能，癥狀持續(xù)1 d后完全緩解，伴右側(cè)顳部頭痛。入院前1 d，患者再次出現(xiàn)左下肢無力，站立行走不能，伴言語不清?；颊呒韧w健，平素易煩躁，未診治，無特殊家族史。入院查體：脈率122次/分，左側(cè)血壓136/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，右側(cè)血壓133/77 mm Hg，神志清楚，言語欠流利，雙眼向右側(cè)凝視，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌左偏，左上肢近端肌力2級，遠(yuǎn)端肌力0級，左下肢肌力2級，左側(cè)Babinski征陽性，左側(cè)偏身痛覺減退。甲狀腺查體示Ⅰ度腫大，可聞及血管雜音。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分11分。輔助檢查：血常規(guī)、血脂、血糖、同型半胱氨酸等血生化指標(biāo)及凝血功能均未見明顯異常，甲狀腺功能檢查示:促甲狀腺激素(TSH)0.012 mIU/L，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)36.59 pmol/L，血清游離甲狀腺素(FT4)100 pmol/L，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)466.7 IU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)大于4 000 IU/mL。甲狀腺彩色多普勒超聲(彩超)示甲狀腺雙葉彌漫性增大，回聲不均勻，血流較豐富，考慮橋本氏甲狀腺炎，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)增大。心電圖示竇性心動(dòng)過速。頭顱CT示右側(cè)大腦半球多發(fā)片狀低密度灶。頭顱磁共振成像(MRI)示右側(cè)額葉、基底節(jié)、放射冠、頂葉急性腦梗死。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)示右側(cè)大腦中動(dòng)脈或右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄或閉塞，考慮右側(cè)后交通開放可能，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段狹窄，左側(cè)大腦前、中動(dòng)脈狹窄可能。給予抗栓、改善循環(huán)、控制心室率、抗甲亢等治療?；颊咦≡? d后自動(dòng)出院，出院時(shí)心室率有所下降，肢體無力無明顯好轉(zhuǎn)，后失訪。

患者2，女，25歲，因：“發(fā)熱5 d，左上肢麻木無力4 d”于2015年2月第1次入本院。患者入院5 d前出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳嗽、咳痰(白色黏痰)、流涕、前額部疼痛。入院前4 d突發(fā)左上肢麻木無力，尚可持物，無其他伴隨癥狀；入院前1 d左上肢麻木加重。既往妊娠期高血壓病史2年，收縮壓最高160 mm Hg，血壓正常后未服藥，平素易煩躁，無特殊家族史。查體：體溫37.4 ℃，脈率116次/分，左側(cè)血壓158/82 mm Hg，右側(cè)血壓165/84 mm Hg，神志清楚，言語流利，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌左偏，左側(cè)肢體肌力4級，左上肢痛覺減退，左側(cè)共濟(jì)檢查欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)巴氏征陽性，左側(cè)Pussep征陽性。甲狀腺查體示Ⅱ度腫大，可聞及血管雜音。NIHSS評分5分。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、同型半胱氨酸及凝血功能等未見明顯異常，抗核抗體陽性(1∶1 000)，核均質(zhì)型，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、免疫9項(xiàng)未見明顯異常。甲狀腺功能檢查示:TSH 0.006 mIU/L，F(xiàn)T3 46.16 pmol/L，F(xiàn)T4>100 pmol/L，TPO-Ab 170 IU/mL，TG-Ab 1 651 IU/mL。甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性增大，實(shí)質(zhì)回聲不均勻，血流豐富，流速增高，符合甲亢表現(xiàn)。心電圖示竇性心動(dòng)過速。頭顱CT示腦內(nèi)多發(fā)性腦梗死灶。頭顱MRI(圖1A)示右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、右側(cè)半卵圓中心及右側(cè)額葉急性腦梗死。頭顱磁共振血管成像(MRA)(圖1B)示右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段、右側(cè)大腦中動(dòng)脈顯影異常，考慮狹窄、閉塞，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈終端管腔局限性明顯狹窄。TCD示右側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞，左側(cè)大腦中動(dòng)脈近端、左側(cè)大腦前動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄。雙側(cè)頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈彩超未見明顯異常。請風(fēng)濕免疫科會(huì)診，不考慮結(jié)締組織病。請內(nèi)分泌科會(huì)診，建議抗甲亢治療。給予控制心室率、抗感染、抗栓及抗甲亢等治療?；颊咦≡? d后出院，出院時(shí)心室率下降，NIHSS評分3分。

患者因“大小便失禁1 d”于2017年11月第2次入本院，復(fù)查甲狀腺功能示:TSH<0.005 mIU/L，F(xiàn)T3 46.43 pmol/L，F(xiàn)T4>100 pmol/L，TPO-Ab 180.70 IU/mL，TG-Ab 1 051 IU/mL。頭顱MRI(圖1C)示左側(cè)額葉急性腦梗死。頭顱MRA(圖1D)示右側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈未見顯影，考慮狹窄、閉塞，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始段粥樣斑塊，遠(yuǎn)端管腔狹窄。經(jīng)治療后患者腦梗死病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至內(nèi)分泌科接受131碘及甲巰咪唑等治療后出院?；颊咭颉坝覀?cè)肢體無力2 d”于2019年1月第3次入院，當(dāng)時(shí)剖宮產(chǎn)術(shù)后6 d，因懷孕已停用抗甲亢藥物近1年。復(fù)查甲狀腺功能TSH<0.005 mIU/L，F(xiàn)T3 10.28 pmol/L，F(xiàn)T4 27.87 pmol/L，TPO-Ab 56.67 IU/mL，TG-Ab 146.40 IU/mL。頭顱CT示多發(fā)性腦梗死。頭顱MRI(圖1E)示左側(cè)額葉、左側(cè)頂葉急性腦梗死，雙側(cè)額葉、右側(cè)放射冠軟化灶。頭顱MRA(圖1F)示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及右側(cè)大腦前動(dòng)脈、右側(cè)大腦中動(dòng)脈未見顯影，考慮閉塞、MMD。數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞，未見煙霧樣血管。給予抗甲亢等治療后出院，出院時(shí)患者肢體無力改善，能行走?；颊?1個(gè)月后為行血管重建手術(shù)至神經(jīng)外科就診，因甲狀腺功能異常未能完成，目前仍繼續(xù)腦卒中預(yù)防及抗甲亢治療。

患者3，女，31歲，因“言語欠清伴左側(cè)肢體無力3 d，加重1 d”于2017年2月入本院。入院前3 d出現(xiàn)言語欠清，左側(cè)肢體無力，伴惡心嘔吐1次，嘔出胃內(nèi)容物，伴飲水嗆咳，癥狀持續(xù)存在。入院前1 d，患者癥狀加重，不能言語、自行行走。既往有“右側(cè)偏身舞蹈癥”病史1年，發(fā)病前2 d有發(fā)熱史，無特殊家族史。入院查體：體溫37.7 ℃，脈率80次/分，呼吸16次/分，左側(cè)血壓132/80 mm Hg，右側(cè)血壓130/75 mm Hg，神志清楚，言語不能，飲水嗆咳，雙眼右側(cè)凝視，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌不合作，左上肢肌力0級，左下肢肌力3級，左側(cè)巴氏征陽性，感覺及共濟(jì)檢查不合作。甲狀腺查體示Ⅱ度腫大，可聞及血管雜音。NIHSS評分12分。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、凝血功能未見明顯異常，抗核抗體陰性，免疫9項(xiàng)、ANCA未見明顯異常，甲狀腺功能檢查示：TSH<0.005 mIU/L，F(xiàn)T3 17.83 pmol/L，F(xiàn)T4 73.17 pmol/L，TPO-Ab 22.68 IU/mL，TG-Ab 281.40 IU/mL。心電圖示竇性心律。甲狀腺彩超示甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲不均勻，血流較豐富，流速增高。心臟彩超未見明顯異常。頭顱MRI(圖1G)示雙側(cè)額葉、右半卵圓中心急性腦梗死，左側(cè)額葉、左側(cè)半卵圓中心亞急性腦梗死，部分軟化灶。頭顱MRA(圖1H)示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，大腦前、中、后動(dòng)脈改變，考慮頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞并部分代償性改變、MMD。頸部MRA未見明顯異常。頸部血管彩超示右側(cè)椎動(dòng)脈血流速增高，右側(cè)椎動(dòng)脈走形變異。給予腦梗死治療及抗甲亢等治療10 d，患者因肢體癱瘓嚴(yán)重，后轉(zhuǎn)入康復(fù)科進(jìn)一步進(jìn)行康復(fù)治療。隨訪患者，3年來無腦卒中復(fù)發(fā)，無明顯后遺癥。

A.右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、右側(cè)半卵圓中心及右側(cè)額葉急性腦梗死；B.右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段、右側(cè)大腦中動(dòng)脈顯影異常;C.左側(cè)額葉急性腦梗死;D.右側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈未見顯影;E.左側(cè)額葉、左側(cè)頂葉急性腦梗死;F.雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞;G.右半卵圓中心急性腦梗死;H.雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，大腦前、中、后動(dòng)脈改變。

2 討 論

甲亢與顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄及MMD之間關(guān)系已引起重視。MMD是指以頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦中、大腦前動(dòng)脈起始部動(dòng)脈內(nèi)膜緩慢增厚，管腔進(jìn)行性狹窄、閉塞，顱底形成異常血管網(wǎng)為特征的少見腦血管病，最早于1963年在日本報(bào)道[3]。1991年，KUSHIMA等[4]首次報(bào)道甲亢合并MMD的病例。隨后有不少文獻(xiàn)研究了甲亢與顱內(nèi)大血管狹窄的關(guān)系及發(fā)病機(jī)制[5-6]。甲亢可引起顱內(nèi)血管狹窄或閉塞，以Willis環(huán)附近的頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦中、大腦前動(dòng)脈受累常見，伴隨有腦底異常血管網(wǎng)，有30%的患者表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端血管重度狹窄或閉塞。血管檢查如頭顱MRA、CT血管造影或DSA可協(xié)助診斷。有些病例并未發(fā)現(xiàn)腦底煙霧樣血管，可能與處于MMD早期有關(guān)[7]。本文報(bào)道的患者2、3雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞，但并未發(fā)現(xiàn)煙霧樣血管，考慮處于MMD早期。

甲亢合并顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄/MMD常見于中青年女性，在亞洲人中多見，尤其東亞人，近年來在拉丁裔的患者中也有發(fā)現(xiàn)[8]。該疾病的臨床表現(xiàn)多為缺血性腦血管病，以腦梗死多見，短暫性腦缺血也可出現(xiàn)，腦出血少見，有些表現(xiàn)為舞蹈癥或頭痛頭暈、記憶力減退等非特異性癥狀[7]。大部分患者發(fā)病在甲狀腺毒血癥期。本文3例患者均為青年女性，臨床表現(xiàn)為急性腦梗死，其中患者1有短暫性腦缺血發(fā)作，患者3曾有偏身舞蹈癥病史。3例患者均為急性腦梗死后發(fā)現(xiàn)甲亢，且均處于甲狀腺毒血癥期。甲亢合并顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄/MMD引起急性缺血性腦血管病的機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為可能與以下幾方面有關(guān)：(1)在甲狀腺毒血癥期，過高水平的甲狀腺激素可激活頸上神經(jīng)節(jié)，引起交感神經(jīng)興奮性增高，長時(shí)間會(huì)引起顱內(nèi)血管狹窄，甚至逐漸進(jìn)展至MMD。甲狀腺毒癥期會(huì)出現(xiàn)腦代謝增加，引起腦耗氧量增加，在血管狹窄基礎(chǔ)上出現(xiàn)灌注不足或血管痙攣[9]，血流動(dòng)力學(xué)的改變可引起急性腦血管病的發(fā)生[10]。(2)免疫因素起著重要作用。甲亢是一種自身免疫性疾病，TSH受體是自身免疫反應(yīng)的主要靶目標(biāo)。甲亢患者T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)，輔助性T淋巴細(xì)胞異?；罨碳?，引起腦血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生及血管功能失調(diào)，導(dǎo)致免疫相關(guān)的血管炎發(fā)生。有報(bào)道顯示，甲亢合并MMD患者病情進(jìn)展過程中影像學(xué)有血管炎表現(xiàn)，且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤聯(lián)合治療后，該類患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)，腦血管血流有所改善[11]。甲狀腺自身免疫性抗體包括TPO-Ab，其與血管狹窄程度有關(guān)。血管狹窄程度隨著TPO-Ab、TG-Ab水平升高而加重[12]，尤其是TPO-Ab水平的升高與顱內(nèi)血管狹窄關(guān)系密切，可能機(jī)制為免疫反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而內(nèi)皮細(xì)胞功能異常會(huì)引起血管動(dòng)脈粥樣硬化[13]。(3)遺傳因素也可能參與其中。目前有研究發(fā)現(xiàn)，甲亢與MMD均有明顯的遺傳傾向。有研究報(bào)道，一家系中母親、女兒均患有甲亢合并MMD，并出現(xiàn)急性腦血管病表現(xiàn)[14]。(4)有些病例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)了高凝狀態(tài)的存在，考慮可能為另一機(jī)制[15]。

甲亢合并顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄/MMD的治療關(guān)鍵是抗甲亢治療，甲狀腺功能控制不佳可能會(huì)導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展或缺血性腦血管病頻發(fā)[16]。對于甲亢控制不佳的患者，手術(shù)治療MMD的風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。本文的第2例患者因未正規(guī)治療甲亢，甲狀腺功能長期處于異常狀態(tài)。因此，患者短期內(nèi)多次反復(fù)發(fā)作急性腦梗死，并且大血管狹窄逐漸加重，從一側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄發(fā)展到雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞，進(jìn)展為MMD。擬手術(shù)治療MMD，因甲狀腺功能控制不佳未完成。

綜上所述，對于青年急性腦梗死患者，應(yīng)將甲狀腺功能檢查設(shè)置為必查項(xiàng)目，包含甲狀腺自身免疫性抗體指標(biāo)檢測，同時(shí)進(jìn)行顱內(nèi)大動(dòng)脈血管評估，以盡早查明病因，進(jìn)行針對性治療，從而改善患者預(yù)后。