孫薇薇，譚善忠，肖 倩，蔣淑蓮，梁重峰，許青云

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院/南京市第二醫(yī)院肝病四科，江蘇 南京 211113；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院/南京市第二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 210003；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院/南京市第二醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210003)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種由多病因?qū)е碌母谓M織學(xué)改變，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性和脂肪蓄積為主要特征[1]，其組織學(xué)病變情況與酒精性脂肪肝病相似，但無(wú)過(guò)量飲酒史和其他明確導(dǎo)致肝損傷的因素存在。目前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與胰島素抵抗、遺傳易感因素及飲食因素等有密切關(guān)聯(lián)[2]。近年來(lái)調(diào)查研究顯示,NAFLD發(fā)生率逐年上升且呈低齡化趨勢(shì)，至2018年，全球NAFLD發(fā)生率達(dá)25.24%，其中我國(guó)為20.09%[3]。NAFLD已成為我國(guó)繼病毒性肝炎后第二大類肝臟疾病。目前，臨床上治療NAFLD的常規(guī)策略以控制飲食、合理運(yùn)動(dòng)、控制血糖血脂及保肝抗炎為主。多烯磷脂酰膽堿是一種適用于改善各類型肝損傷的輔助治療藥，具有調(diào)節(jié)肝臟能量平衡，促進(jìn)受損肝細(xì)胞修復(fù)，穩(wěn)定膽汁及防止膽結(jié)石復(fù)發(fā)等作用，近年來(lái)已被逐漸用于治療NAFLD。然而，多烯磷脂酰膽堿對(duì)肝功能的恢復(fù)和逆轉(zhuǎn)作用并不理想[4-5]。中醫(yī)理論認(rèn)為，NAFLD屬于“肋痛”“痰濕”“積聚”“痞滿”等范疇，故治療以利濕健脾、理氣疏肝為主[6]?？帱S顆粒組方源于張仲景《傷寒論》的茵陳蒿湯，是治療濕熱黃疸的名方,具有清熱利濕、疏肝退黃功效。本研究探討了苦黃顆粒聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)型NAFLD患者的治療效果，以期為拓展苦黃顆粒的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2017年4月至2019年2月本院收治的110例濕熱蘊(yùn)結(jié)型NAFLD患者作為研究對(duì)象，按完全隨機(jī)法分為觀察組和對(duì)照組，每組55例。觀察組中，男31例，女24例；年齡38～69歲，平均(54.62±8.48)歲；病程3～12年，平均(7.55±2.99)年。對(duì)照組中，男33例，女22例；年齡38～72歲，平均年齡(54.45±9.00)歲；病程2～11年，平均(6.75±2.64)年。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病分會(huì)制定的《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[7]：(1)無(wú)飲酒史，或飲酒折合乙醇量為男性每周小于140 g，女性每周小于70 g；(2)病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃砸约白陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝形成的特定疾病除外；(3)肝生化學(xué)檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)為(>1～5)×ULN；(4)肝臟B超檢測(cè)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)肝臟穿刺組織學(xué)檢查表現(xiàn)符合NAFLD。凡具備第1～3項(xiàng)和第4或第5項(xiàng)中任何一項(xiàng)即可診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》[8]，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證主癥：(1)右脅肋部脹痛；(2)周身困重；(3)脘腹脹滿或疼痛；(4)大便黏膩不爽。次癥：(1)身目發(fā)黃；(2)小便色黃；(3)口中黏滯；(4)口干口苦。舌脈：舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈弦滑或濡數(shù)。證型確定：具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng)，參考舌脈象和理化檢查。

1.1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)肝臟B超檢查診斷為NAFLD；(2)中醫(yī)辨證符合濕熱蘊(yùn)結(jié)證；(3)年齡40～75周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝??；(2)患有嚴(yán)重的慢性肝、膽、腎疾??；(3)具有免疫缺陷病史或器官移植史；(4)伴有嚴(yán)重肺心病或肺氣腫；(5)患有惡性腫瘤；(6)近期內(nèi)曾服用可導(dǎo)致肝酶升高的中西藥物。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者入院后進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，主要包括根據(jù)病情控制飲食，降低高熱量、高蛋白食物攝入，合理運(yùn)動(dòng)控制體重，使患者血糖與血脂穩(wěn)定在一定水平。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服2粒多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司，每粒228 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20059010]，每天3次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服6 g苦黃顆粒[蘇州雷允上藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z10960004]，每天3次。2組療程均為3個(gè)月。

1.2.2觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)患者空腹?fàn)顟B(tài)下血清ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)及總膽紅素(TBiL)水平。采用放射免疫法檢測(cè)患者血清Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、透明質(zhì)酸(HA)和層粘連蛋白(LN)水平。采用黃嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)患者血清超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平。比較2組臨床療效，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉等。

1.2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[7]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中治愈為臨床癥狀及肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，B超示脂肪肝消失；顯效為臨床癥狀得到明顯改善，且肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，B超示脂肪肝好轉(zhuǎn)；有效為臨床癥狀及肝功能指標(biāo)顯示改善，B超示脂肪肝無(wú)明顯變化；無(wú)效為臨床癥狀及肝功能指標(biāo)變化不明顯或加重?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[ n(%)]

2.22組肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組血清ALT、AST、γ-GT及TBIL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組血清ALT、AST、γ-GT及TBIL水平優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組肝功能指標(biāo)比較

2.32組血脂四項(xiàng)指標(biāo)比較 治療前，2組血清TG、TC、HDL-C及LDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組血清TG、TC、HDL-C及LDL-C水平優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血脂四項(xiàng)指標(biāo)比較

2.42組肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組血清PC-Ⅲ、LN及HA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組血清PC-Ⅲ、LN及HA水平優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組肝纖維化指標(biāo)比較

2.52組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，2組血清MDA、SOD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組血清MDA、SOD水平優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高和人們的飲食習(xí)慣的改變，NAFLD患者群體不斷擴(kuò)大。臨床上認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩引發(fā)的高脂血癥、肥胖是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的重要原因。此外，也有研究認(rèn)為，NAFLD與氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞因子等有關(guān)[9]。NAFLD會(huì)使患者抗氧化能力下降，并加劇肝臟脂肪代謝失衡。目前，臨床治療主要以控制飲食、減輕體重、改善胰島素抵抗和使用抗炎、抗氧化應(yīng)激等保肝藥物為主[10]。多烯磷脂酰膽堿是臨床治療肝臟疾病常用的輔助藥物[11]，在結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性的磷脂相似，可進(jìn)入肝細(xì)胞與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜結(jié)合，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性并修復(fù)受損的細(xì)胞膜；同時(shí)可恢復(fù)脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，促進(jìn)膽固醇的利用和轉(zhuǎn)化，改善肝臟脂質(zhì)代謝；此外，還能提高細(xì)胞膜流動(dòng)性，減少自由基，改善肝功能和酶活力，起到肝臟保護(hù)作用[12-13]。盡管多烯磷脂酰膽堿能夠減輕肝內(nèi)脂肪蓄積，改善肝功能，但仍有部分患者的改善程度并不理想。因此，NAFLD患者如需獲得更好的治療效果，多藥聯(lián)合等綜合治療方式可能為患者提供一種新的治療策略。

中醫(yī)上并無(wú)“非酒精性脂肪性肝病”之稱，根據(jù)其主要癥狀可將其歸于“脅痛”“積聚”“痰濕”“肥氣”及“痞滿”等范疇，其病因復(fù)雜。NAFLD患者多因肥厚飲食，情志不舒，勞逸失度，久病體虛而致脾胃虛弱、運(yùn)化失常，痰濕內(nèi)生，久之生濁邪，積聚成瘀而后生熱，當(dāng)體內(nèi)痰、濕、瘀、濁、熱蘊(yùn)于肝體后，傷肝致病[14-16]。對(duì)于該病的治療，中醫(yī)主要以清熱利濕、健脾和胃、疏肝理氣及化瘀散結(jié)等為治療原則?？帱S顆粒由柴胡、茵陳、大青葉、大黃和苦參等五味草藥組成，其中柴胡疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣；茵陳清利濕熱，利膽退黃；大青葉清熱解毒，涼血消斑；大黃行淤破積，通經(jīng)降濁；苦參清熱燥濕，殺蟲利尿。全方配伍合理，共奏清熱利濕、化瘀散結(jié)、疏肝理氣之功效。本課題組前期研究顯示，苦黃顆粒同方注射液-苦黃注射液，具有退黃降酶、保肝利膽的作用[17-18]。有臨床研究顯示，苦黃顆粒聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝的臨床療效顯著，具有很好的抗炎、降酶、改善肝功能作用[19]。本研究結(jié)果顯示，多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的總有效率為78.2%，而苦黃顆粒聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊的總有效率為82.7%，體現(xiàn)了中西醫(yī)聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。

NAFLD的發(fā)生與高血脂密切相關(guān)，TG沉積是NAFLD發(fā)生的先決條件，約50%的脂質(zhì)代謝紊亂患者伴隨脂肪肝[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TG、TC、LDL-C水平顯著低于對(duì)照組，而HDL-C顯著高于對(duì)照組。提示苦黃顆粒聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低血脂水平，阻止NAFLD的進(jìn)一步加重。目前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究表明，肝內(nèi)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肝臟炎癥在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[21-22]。當(dāng)NAFLD患者體內(nèi)氧自由基代謝紊亂時(shí)，氧化后的脂肪酸會(huì)分解為MDA復(fù)合化合物，從而使得MDA水平顯著升高[23]。SOD是生物體系中抗氧化酶系的重要成員，可以清除人體內(nèi)有毒的超氧化物，減輕氧化應(yīng)激損傷，在機(jī)體氧化與抗氧化平衡中起著至關(guān)重要的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后MDA、SOD水平明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示多烯磷脂酰膽堿膠囊加用苦黃顆?？稍鰪?qiáng)患者機(jī)體抗氧化能力，清除患者體內(nèi)過(guò)多的自由基，減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。NAFLD患者肝纖維化是由于各種因素導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪積聚過(guò)多，從而引起肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常，而長(zhǎng)期持續(xù)的肝細(xì)胞損傷會(huì)促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清PC-Ⅲ、LN及HA水平均顯著降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。提示加用苦黃顆粒在改善NAFLD患者肝纖維化方面優(yōu)于單純西藥治療。本研究結(jié)果顯示，2組均未出現(xiàn)重大的不良反應(yīng)，且輕微不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。提示苦黃顆粒聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，苦黃顆粒聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的臨床療效顯著，可明顯降低患者血脂水平，減輕肝內(nèi)氧化應(yīng)激性損傷，抑制患者肝臟纖維化進(jìn)程，有助于改善患者肝功能，且安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。