郝雅靜 陳小龍 蔡懷卿 李佳 康郁林 黃文彥 沈立 張儒舫上海市兒童醫(yī)院心胸外科，上海 0006；上海市兒童醫(yī)院腎臟科，上海 0006

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是由遺傳、免疫、感染等因素引發(fā)的腎臟疾病。PNS患兒受脂質(zhì)代謝紊亂的影響，體內(nèi)血液黏稠度增加，血容量減少，血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而增加血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險。上海市兒童醫(yī)學(xué)中心近期收治1例腎病綜合征患兒行胸腔鏡肺葉切除術(shù)后發(fā)生下肢多發(fā)動脈血栓病例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析PNS患兒圍手術(shù)期危險因素及處理對策。

患兒男，5歲5個月，因浮腫2月余入院。入院前2月余在無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，隨之眼瞼及全身均出現(xiàn)浮腫，呈對稱性，無泡沫尿、肉眼血尿，無發(fā)熱、咳嗽、四肢無力等，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，尿常規(guī)檢查提示尿蛋白＋＋＋，血液生化檢查提示白蛋白低下、總膽固醇升高，考慮腎病綜合征，予醋酸潑尼松片及托拉塞米口服。之后出現(xiàn)腹痛，腹部B超檢查提示大量腹水，轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院進(jìn)一步就診，24 h尿蛋白定量波動在9～15.37 g，尿常規(guī)檢查提示尿蛋白＋＋＋＋，予口服醋酸潑尼松片40 mg/d及利尿等對癥治療，腎穿刺病理學(xué)檢查結(jié)果提示為腎小球微小病變；期間因發(fā)熱、咳嗽等癥狀查胸部CT，結(jié)果提示雙肺炎癥、雙側(cè)胸腔積液，伴雙肺部分實(shí)變、心包積液、腹腔積液。血液肺炎支原體檢測陽性，予頭孢及阿奇霉素抗感染后復(fù)查胸部CT未見明顯好轉(zhuǎn)，且伴有肺部反復(fù)感染，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入本院，門診以“腎病綜合征、肺部感染”收入本院腎臟科。病程期間患兒精神睡眠可，胃納可，小便量較前減少，大便正常。無特殊既往史。

入院查體：血壓96/63 mmHg，脈搏65次/分，體重22 kg，身高108 cm，一般情況良好，全身皮膚未見明顯皮疹及出血點(diǎn)，顏面部及眼瞼稍腫脹，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音；心臟聽診正常；腹膨隆、觸診軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未捫及，移動性濁音（＋），四肢活動可，肌力及肌張力正常，四肢腫脹，皮膚稍緊繃，壓之無凹陷，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

患兒入院后胸部增強(qiáng)CT檢查提示左下肺葉肺隔離癥伴感染，考慮臨床治療PNS的過程中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用在一定程度上抑制了患兒免疫功能，可能誘發(fā)易感染灶感染或?qū)е乱迅腥驹铍y以控制［1］。患兒此前治療過程中曾出現(xiàn)反復(fù)肺部感染，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮肺炎，本次入院胸部CT證實(shí)為肺隔離癥，其為易感染病灶，不利于腎病的治療；且目前肺隔離癥的治療主要采用胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，創(chuàng)傷較小，恢復(fù)較快，腎臟科會商外科后轉(zhuǎn)外科行胸腔鏡下肺部病灶切除手術(shù)。手術(shù)后水腫及小便情況恢復(fù)正常，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等炎癥指標(biāo)正常，之后在全麻下行胸腔鏡下左下肺切除術(shù)，術(shù)中見左肺下葉基底段充氣明顯，局部肺組織囊性病變，異常動脈由胸主動脈發(fā)出，予可吸收夾阻閉離斷。術(shù)后當(dāng)天撤離呼吸機(jī)，生命體征平穩(wěn)，予“羅氏芬”抗炎及“速尿”利尿。病理檢查結(jié)果證實(shí)為左下肺葉隔離肺伴感染。

手術(shù)后第2天，患兒訴左下肢麻木、疼痛，查體發(fā)現(xiàn)左下肢皮膚溫度較對側(cè)降低。急查下肢超聲及CTA提示左側(cè)髂外、髂內(nèi)動脈上段及腘動脈均無顯示，考慮為多發(fā)動脈血栓形成（圖1），凝血功能檢查提示：活化部分凝血活酶時間49.3 s，D-二聚體0.61 mg/L，抗凝血酶Ⅲ29.6%。請腎臟科會診后，給予尿激酶溶栓治療及靜脈輸入甲強(qiáng)龍治療。術(shù)后第7天（溶栓治療第5天）下肢血管超聲復(fù)查提示左側(cè)髂外動脈內(nèi)低回聲及混合回聲，可能為血栓形成；雙側(cè)下肢深靜脈管腔血流通暢，未見栓塞表現(xiàn)。術(shù)后第11天（溶栓治療后第9天）及術(shù)后第15天（溶栓治療后第13天）下肢血管超聲復(fù)查均提示雙側(cè)下肢深動脈未見明顯異常，雙側(cè)下肢深靜脈管腔內(nèi)血流通暢，未見栓塞表現(xiàn)，停止溶栓治療?；純河谑中g(shù)后第20天痊愈出院。

復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，PNS以靜脈系統(tǒng)發(fā)生血栓概率較高，動脈血栓栓塞發(fā)生率較低；PNS并發(fā)動脈血栓中，PNS患兒影像學(xué)檢查結(jié)果詳見圖1。以單部位血栓多見，多部位血栓較少見，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道見表1。

表1 PNS并發(fā)多部位動脈血栓病例報(bào)道Table 1 Case reports of PNScomplicated by multi-site arterial thrombosis

討論血栓栓塞相關(guān)因素包括血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷、血流動力學(xué)改變。導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的因素包括血小板的活化聚集、凝血系統(tǒng)激活、抗凝系統(tǒng)功能下降、利尿劑的血液濃縮作用等［2］。PNS常見并發(fā)癥包括感染、高凝狀態(tài)所致血栓形成甚至栓塞、電解質(zhì)紊亂、低血容量休克及急性腎功能衰竭等。據(jù)報(bào)道，PNS患者形成血栓的概率為正常人的8倍［3］。這可能是由于腎小球疾病引發(fā)血漿內(nèi)重要抗凝蛋白（如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C及蛋白S）從小便中丟失，而血漿低蛋白血癥可刺激血小板聚集并促進(jìn)肝臟合成止血蛋白，如纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子（von willebrand factor，VWF），這些因素導(dǎo)致了PNS患者內(nèi)環(huán)境的高凝狀態(tài)［4－5］。血清纖維蛋白原水平升高與抗凝血酶Ⅲ水平降低、血栓栓塞的關(guān)系已被證實(shí)［6］。血液高凝狀態(tài)所致血栓栓塞多為靜脈血栓，如腦靜脈、肢體深靜脈及腎靜脈血栓，動脈血栓少見，動脈多發(fā)血栓更為少見［7－9］。有作者報(bào)道，PNS確診前6個月具有較高的動脈或靜脈血栓發(fā)生率，年發(fā)生率分別為9.85%和5.52%，但隨后25年的隨訪中，動脈血栓、靜脈血栓的發(fā)生率幾乎相同。由于部分血栓栓塞患者無臨床癥狀，PNS發(fā)生血栓事件的風(fēng)險較難估計(jì)，成人為3%～50%，兒童為2%～5%［8－11］。原發(fā)性腎病綜合征可能更易并發(fā)血栓及栓塞事件，且男性兒童更易發(fā)生血栓及栓塞事件，但其易感機(jī)制尚不明確［12］?；颊吣挲g、長期臥床史、心血管疾病史、靜脈置管史、糖皮質(zhì)激素用量及利尿劑的使用等是PNS并發(fā)血栓栓塞的危險因素［13－16］。

分析上述血栓栓塞事件的危險因素，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)血清白蛋白低于20 g/L時，機(jī)體處于高凝狀態(tài)［16－17］；較多學(xué)者提出低血清白蛋白與血栓形成有關(guān)，D-二聚體對PNS合并血栓栓塞事件的預(yù)警作用較為可靠［12］。有學(xué)者認(rèn)為低白蛋白血癥僅僅與靜脈血栓形成相關(guān)［4］，因?yàn)閯用}血栓患者的血清白蛋白水平并不低，但也有研究發(fā)現(xiàn)低血清白蛋白是動脈血栓的危險因素［18］。其余動脈栓塞的相關(guān)因素包括年齡、性別、高血壓、吸煙、糖尿病、低腎小球?yàn)V過率、遺傳性蛋白C及蛋白S缺乏［19－20］。通常下肢靜脈血栓形成可表現(xiàn)為雙下肢不對稱水腫，而下肢動脈血栓常表現(xiàn)為下肢麻木、疼痛、體表溫度低、感覺異常，嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致下肢缺血缺氧甚至組織壞死，影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命［7］。動脈血栓在腦動脈、肺動脈及股動脈中常見，這與血流分支多、湍流明顯有關(guān)。但PNS通常發(fā)生在周圍動脈，多伴有感染及血管穿刺等高危因素［11］。其他部位的動脈栓塞也有報(bào)道，如腹主動脈、腎動脈、腸系膜動脈。由于PNS患者多有明顯的下肢水腫表現(xiàn)，部分患者伴有腫脹、疼痛、麻木等不適，因而因下肢動脈血栓所致的不適易被忽略或誤診，導(dǎo)致患者截肢率高、預(yù)后差［18］。早期診斷及治療對預(yù)防此類不良事件的發(fā)生具有非常重要的意義［21－23］。纖維蛋白原、D-二聚體異常增高對血管栓塞疾病有重要的提示意義［12］。使用低分子肝素可預(yù)防血栓形成［4］。血栓發(fā)生后，低分子肝素的早期應(yīng)用有利于改善患者預(yù)后，須注意監(jiān)測凝血指標(biāo)，防止超治療狀態(tài)發(fā)生［8，24］。目前有關(guān)他汀類藥物及抗血小板藥物預(yù)防血栓的研究也在進(jìn)行之中［10］。若發(fā)生動脈血栓，則治療成為第一要素，但目前尚無統(tǒng)一的治療方案，尿激酶、低分子肝素、華法林等藥物溶栓治療方案療效確切［12］。美國胸科醫(yī)師學(xué)會推薦靜脈注射普通肝素（unfractionated heparin，UFH）作為小兒股動脈血栓形成的初始治療方案，并建議溶栓治療和外科干預(yù)作為搶救治療方案［25］。

本例確診PNS 2月余，入院時血生化指標(biāo)提示低白蛋白血癥（血白蛋白＜14.46 g/L），24 h尿蛋白增高（3.84 g），尿蛋白/肌酐比值上升（34.16），術(shù)前由于基礎(chǔ)疾病應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時間較長，可增加凝血因子活性，減弱纖維蛋白溶解，抑制肝素釋放，導(dǎo)致凝血功能增加，抗凝作用下降，從而形成血栓。其次，患兒有手術(shù)高危因素，術(shù)前未行抗凝等預(yù)處理，術(shù)后應(yīng)用利尿劑，增加血液粘稠度，促進(jìn)血小板聚集，易于形成血栓。第三，患兒術(shù)后肢體制動，導(dǎo)致血液流通緩慢，易致血小板聚集。慶幸的是患兒出現(xiàn)癥狀后立即行血管超聲及CTA明確診斷，及時應(yīng)用溶栓治療，未致病情惡化，未予手術(shù)取栓，也未導(dǎo)致截肢等嚴(yán)重后果。

患兒此前在PNS治療過程中出現(xiàn)肺部反復(fù)感染，影響疾病治療，且胸部CT明確診斷為肺隔離癥，故具備手術(shù)指征，可行手術(shù)治療。但就此病例而言，患兒僅在臨床、體格檢查及炎癥指標(biāo)結(jié)果好轉(zhuǎn)后行手術(shù)治療，也應(yīng)考慮手術(shù)治療是否倉促，因?yàn)閮H出現(xiàn)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，而實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果仍有低白蛋白血癥及高膽固醇血癥等情況下，可能會增加術(shù)后血栓形成的風(fēng)險，但目前未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。故而PNS患兒圍手術(shù)期準(zhǔn)備可能更為嚴(yán)苛，適合手術(shù)的生化指標(biāo)范圍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，PNS患兒動脈血栓雖少見，但起病急，易于忽略，要警惕每個有可疑癥狀的患者，不可大意，不可存僥幸心理，如動脈栓塞沒有及時發(fā)現(xiàn)可對患兒造成不可逆轉(zhuǎn)的傷害，早期診斷、積極治療，方可取得好的療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為郝雅靜、陳小龍、蔡懷卿，病例資料提供為李佳，論文討論分析為郝雅靜、沈立、康郁林、黃文彥、張儒舫，論文撰寫為郝雅靜