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        膀胱癌肉瘤診療一例并文獻(xiàn)回顧

        2022-02-17 11:57:54安森勝牛志宏樂(lè)偲泓
        關(guān)鍵詞:肉瘤細(xì)胞系膀胱癌

        安森勝, 牛志宏, 樂(lè)偲泓, 宋 華

        1 病例介紹

        患者,男,59歲,吸煙史有20余年。間歇性肉眼血尿3月余,血尿性質(zhì)為間斷性、無(wú)痛性、全程血尿。因血尿加重于濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院行CT檢查,結(jié)果提示:膀胱右后壁見(jiàn)不規(guī)則軟組織團(tuán)塊影,分葉狀,最大截面約7.4 cm×8.5 cm,密度不均,CT值為14~36 Hu,其內(nèi)多發(fā)鈣化灶,病變呈漸進(jìn)性不均勻強(qiáng)化,內(nèi)見(jiàn)細(xì)小血管影;考慮膀胱癌(見(jiàn)圖1)。MRI檢查提示:膀胱充盈可,右后壁見(jiàn)不規(guī)則形等短混雜T1、長(zhǎng)短混雜T2信號(hào),DWI呈不均勻高信號(hào),相應(yīng)表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值減低,邊界可,大小約8.2 cm×7.8 cm×5.8 cm,增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化,動(dòng)態(tài)曲線呈速升-下降型,符合膀胱癌MRI表現(xiàn)(見(jiàn)圖2)。為行進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至山東省立醫(yī)院泌尿外科住院治療。完善相關(guān)檢查后于2020年5月12日行膀胱鏡檢查,膀胱內(nèi)見(jiàn)一大小約8 cm×7 cm×5 cm的腫物,表面呈珊瑚狀分葉,有糜爛壞死組織,腫物基底無(wú)法顯示,雙側(cè)輸尿管口被腫物遮擋無(wú)法探及。于2020年5月14日在氣管插管全麻下行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù),術(shù)中見(jiàn)膀胱頸部偏右側(cè)有一約8 cm×7 cm腫物,電切腫瘤至腫瘤基底部達(dá)深肌層,電灼基底部周?chē)つぃ瑥氐字寡笪匆?jiàn)明顯腫物殘留,左側(cè)輸尿管口噴尿正常,右側(cè)輸尿管口未探及。術(shù)后第2天予以0.9%氯化鈉注射液30 ml+吉西他濱1 000 mg膀胱灌注。術(shù)后常規(guī)病理:符合膀胱癌肉瘤,為中分化腺癌,肉瘤內(nèi)見(jiàn)少量軟骨肉瘤及骨肉瘤成分;免疫組化:膀胱癌肉瘤,癌(約1/3)為中分化腺癌,局部伴鱗化,肉瘤(2/3)主要為平滑肌肉瘤,另外見(jiàn)軟骨肉瘤(<10%)及骨肉瘤(5%)成分(見(jiàn)圖3)。免疫組化:SATB2(+)、P63(灶+)、CK7(散在+)、CK8/18(散在+)、Ki-67[(+),癌30%,肉瘤20%],S-100(+)、SMA(+)、Desmin(+)?;颊咝g(shù)后2周返院于2020年6月1日在氣管插管全麻下行腹腔鏡下根治性膀胱切除術(shù)+回腸代膀胱術(shù),術(shù)中離斷雙側(cè)輸尿管后予以0.9%氯化鈉注射液30 ml+吉西他濱1 000 mg膀胱灌注15 min 后離斷尿道,常規(guī)行盆腔淋巴結(jié)清掃,取出標(biāo)本后行回腸代膀胱術(shù),術(shù)程順利。術(shù)后病理提示:膀胱黏膜慢性炎癥,局部并多核巨細(xì)胞反應(yīng),未見(jiàn)腫瘤殘留;前列腺組織、雙側(cè)精囊腺及雙側(cè)輸精管切線、輸尿管組織(左、右輸尿管切緣)及盆腔淋巴結(jié)未見(jiàn)腫瘤。術(shù)后隨訪12個(gè)月,患者一般情況好,未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

        圖1 CT檢查所見(jiàn)

        圖2 MRI檢查所見(jiàn)

        圖3 病理檢查所見(jiàn)(HE染色)

        2 討論

        膀胱癌肉瘤是泌尿系統(tǒng)中一種比較罕見(jiàn)、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)的腫瘤,且預(yù)后較差[1]。本報(bào)告膀胱癌肉瘤1例,通過(guò)分析本病例診療過(guò)程并結(jié)合文獻(xiàn)回顧分析對(duì)此類(lèi)型腫瘤從臨床表現(xiàn)、輔助檢查、病理學(xué)特點(diǎn)及其主要治療手段等方面進(jìn)行系統(tǒng)復(fù)習(xí),以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)知,提高本病的早期診斷率,選擇合理的治療方案,延長(zhǎng)患者的生存期,提高患者的生活質(zhì)量。

        2.1流行病學(xué)特點(diǎn)及臨床表現(xiàn) 膀胱癌肉瘤非常罕見(jiàn),僅占膀胱惡性腫瘤的0.3%[1],占原發(fā)性膀胱腫瘤的0.11%[2],多發(fā)于60歲以上男性,病因尚未明確,有學(xué)者認(rèn)為可能與放射線暴露、吸煙或化學(xué)制劑有關(guān),尤以吸煙為主。可發(fā)生于膀胱任何部位,包括膀胱憩室。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道以膀胱底部最多,其次為膀胱三角區(qū)及膀胱側(cè)壁[2]。其臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性,與膀胱癌相似,以無(wú)痛性肉眼血尿?yàn)樽畛R?jiàn),血尿多表現(xiàn)為間歇性發(fā)作,常能自行停止或緩解,因此容易延誤病情。如腫瘤壞死或潰瘍或合并感染時(shí),患者可出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀。血尿程度與腫瘤大小、數(shù)目、惡性程度并不完全一致。

        2.2影像學(xué)特點(diǎn) 結(jié)合本病例影像學(xué)檢查及文獻(xiàn)分析可總結(jié)出膀胱癌肉瘤具有以下影像學(xué)特點(diǎn):(1)腫瘤形態(tài):腫物多呈基底較寬的菜花狀、息肉狀或珊瑚狀向膀胱腔內(nèi)突出,蒂不明顯,呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),直徑不等,可伴有周?chē)厩址?,并容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3-6];也可表現(xiàn)為膀胱壁較廣泛的不均勻增厚[5]。(2)病變密度或信號(hào)特點(diǎn):MRI T1WI腫瘤內(nèi)信號(hào)較均勻,與膀胱壁信號(hào)強(qiáng)度近似相等,但在T2WI上病變信號(hào)不均,膀胱癌則相對(duì)均勻[5],MRI還可清楚顯示膀胱壁肌層的中斷及對(duì)膀胱周?chē)镜那址浮?3)病灶內(nèi)可伴有不規(guī)則鈣化,盡管膀胱腫瘤在組織學(xué)上鈣化常見(jiàn),但影像檢查鈣化僅占0.69%~6.00%[7]。膀胱癌肉瘤的典型特征是多發(fā)且明顯的局灶鈣化[4],這種鈣化反映腫瘤內(nèi)骨的形成,是一種惡性過(guò)程,易發(fā)生于腫瘤內(nèi)部;而膀胱癌中膀胱上皮的骨化生或者膀胱乳頭狀瘤表面的營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化,是一種良性過(guò)程,鈣化灶一般位于腫瘤表面,呈小結(jié)節(jié)狀、弧形或斑片狀[8],極少數(shù)膀胱黏液腺癌的鈣化灶呈細(xì)孔狀分散于腫瘤內(nèi)部[9]。(4)增強(qiáng)特點(diǎn):缺乏特異性,病變強(qiáng)化可均勻或不均勻,無(wú)明顯強(qiáng)化或僅表現(xiàn)為黏膜下強(qiáng)化。MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描不同于膀胱癌,膀胱癌肉瘤一般不出現(xiàn)早期顯著強(qiáng)化,甚至表現(xiàn)為晚期黏膜下強(qiáng)化,這可能與膀胱癌肉瘤兩種組織成分有關(guān)[5]。Tekes等[5]報(bào)道的1例膀胱壁彌漫增厚的癌肉瘤患者,增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期無(wú)明顯強(qiáng)化,延遲2 min黏膜下強(qiáng)化,與本例CT和MRI掃描強(qiáng)化特點(diǎn)相似,呈漸進(jìn)性不均勻強(qiáng)化。膀胱癌肉瘤發(fā)病率低,臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)明顯特異性,僅靠影像檢查難以最終診斷。

        2.3病理學(xué)特點(diǎn) 癌肉瘤是一種由惡性上皮成分和惡性間質(zhì)成分組成的罕見(jiàn)惡性腫瘤,其中癌成分可表現(xiàn)為移行細(xì)胞癌、腺癌、鱗癌或未分化癌的某一種或兩種以上的惡性上皮成分。肉瘤成分可為軟骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤或惡性纖維組織細(xì)胞瘤等[1,10-11]。本例病理成分包括中分化腺癌、軟骨肉瘤、骨肉瘤及平滑肌肉瘤。

        2.3.1 組織學(xué)來(lái)源 癌肉瘤的組織學(xué)起源尚無(wú)定論,主要有以下觀點(diǎn):碰撞瘤學(xué)說(shuō)、間質(zhì)誘導(dǎo)學(xué)說(shuō)、多克隆學(xué)說(shuō)、單克隆學(xué)說(shuō)(全能干細(xì)胞學(xué)說(shuō))。目前較傾向于腫瘤中癌成分和肉瘤成分是由一種多能干細(xì)胞在致瘤因子的作用下向上皮和間葉兩種方向分化的結(jié)果[12-13]。Lopez-Beltran等[10]和Gronau等[11]應(yīng)用不同的方式驗(yàn)證出癌肉瘤的這兩種成分都有9號(hào)染色體短臂和11號(hào)染色體長(zhǎng)臂的丟失,且其中都包含染色體9p21。并認(rèn)為這兩種成分的其他遺傳學(xué)改變是此類(lèi)腫瘤雙向性的表現(xiàn),并且在各自的演進(jìn)過(guò)程中具有不同的途徑。

        2.3.2 病理組織學(xué)檢查特點(diǎn) 癌肉瘤常以肉瘤成分為主,由非特異性的梭形細(xì)胞或明顯多形性的細(xì)胞組成,有時(shí)可見(jiàn)特殊的間胚葉成分分化,如橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤或惡性纖維組織細(xì)胞瘤等。文獻(xiàn)報(bào)道膀胱癌肉瘤最常見(jiàn)的惡性上皮成分為移行上皮癌(80%),其次為鱗癌(32%)、腺癌(26%)、小細(xì)胞癌(5%),大約有1/3的患者可見(jiàn)到兩種或兩種以上的上皮成分。最常見(jiàn)的間胚葉成分為骨肉瘤(37%),其次為軟骨肉瘤(30%)、橫紋肌肉瘤(30%)、未分化梭形細(xì)胞肉瘤(17%)和脂肪肉瘤(7%),大約有17%的患者可見(jiàn)兩種或兩種以上的間葉成分[14]。

        2.3.3 免疫組化學(xué)檢查特點(diǎn) 免疫組織中癌成分至少對(duì)一種CK反應(yīng)呈陽(yáng)性;肉瘤樣成分對(duì)波形蛋白(Vimentin)反應(yīng)呈陽(yáng)性,惡性未分化平滑肌肉瘤樣成分和橫紋肌肉瘤樣成分對(duì)結(jié)蛋白(Desmin)、SMA、MSA和NSE呈不同的反應(yīng)[15]。腫瘤中既有CK陽(yáng)性又有Vimentin或Desmin陽(yáng)性者,即考慮癌肉瘤。本例免疫組化中SATB2(+)、P63(灶+)、CK7(散在+)、CK8/18(散在+)、Ki-67[(+),癌30%,肉瘤20%],S-100(+)、SMA(+)、Desmin(+),與文獻(xiàn)報(bào)道中免疫組化的特點(diǎn)相符。病理診斷時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握癌肉瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn),即同時(shí)發(fā)現(xiàn)癌和分化的肉瘤兩種成分并存,異源性成分的出現(xiàn)有助于癌肉瘤的診斷。必要時(shí)可輔以免疫組化染色或電鏡技術(shù),免疫組化檢查顯示癌肉瘤中癌組織成分可表達(dá)多種上皮標(biāo)志物(包括CK等),而肉瘤組織成分僅表達(dá)間葉組織標(biāo)志物Vimentin、Desmin或其他不同分化的相對(duì)應(yīng)的特異性標(biāo)志物,但不會(huì)出現(xiàn)上皮標(biāo)志物的表達(dá)。

        2.4治療

        2.4.1 國(guó)內(nèi)外治療現(xiàn)狀 膀胱癌肉瘤高度惡性、進(jìn)展迅速,在首選治療方法的推薦上存在爭(zhēng)議。筆者在PubMed和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)分別以“carcinosarcoma of the urinary bladder”、“膀胱癌肉瘤”為關(guān)鍵詞,檢索了1955年至今國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)該疾病的手術(shù)方式、輔助治療及隨訪情況等進(jìn)行分析:(1)目前國(guó)內(nèi)外指南推薦,患者一旦確診,如無(wú)手術(shù)禁忌,手術(shù)方式首選根治性膀胱切除術(shù),但是否能延長(zhǎng)生存期和改善預(yù)后還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。(2)對(duì)于晚期無(wú)法手術(shù)切除腫瘤、不能耐受手術(shù)或預(yù)期生存時(shí)間短的患者,可考慮選擇減瘤手術(shù)(膀胱部分切除術(shù))或姑息性放、化療或免疫治療等,此類(lèi)型膀胱惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)常合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,術(shù)后早期可能已發(fā)生局部復(fù)發(fā)和血行轉(zhuǎn)移,因此推薦結(jié)合腫瘤內(nèi)科的綜合治療方案,但需結(jié)合患者全身情況等因素選擇個(gè)體化方案。(3)目前已報(bào)道的具體方案有新輔助化療、術(shù)后輔助化療和(或)放療,局部進(jìn)展的病例一般選擇手術(shù)聯(lián)合放療或化療,合并有轉(zhuǎn)移者則多選擇全身化療。有研究認(rèn)為術(shù)前新輔助化療可以降低腫瘤的分期[16],不同中心選擇的新輔助方案也有區(qū)別,包括GC方案(順鉑+吉西他濱)、MVAC方案(甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿+阿霉素+順鉑)、CTX+A+C方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑)以及免疫制劑和中藥等。但這些研究沒(méi)有足夠的樣本量或長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果,缺乏足夠的證據(jù),仍需長(zhǎng)期的、多中心臨床數(shù)據(jù)積累以進(jìn)一步證實(shí)。

        2.4.2 免疫治療技術(shù)發(fā)展情況 機(jī)體免疫治療惡性腫瘤的機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行臨床試驗(yàn),膀胱惡性腫瘤的免疫治療技術(shù)進(jìn)展迅速。目前,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于膀胱癌治療的程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑包括nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、avelumab[17],但僅適用于尿路上皮癌,對(duì)于膀胱癌肉瘤的免疫治療尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑(包括特瑞普利單抗注射液、替雷利珠單抗注射液、信迪利單抗注射液)在膀胱腫瘤臨床治療中取得較好的臨床效果,中國(guó)人民解放軍第九六○醫(yī)院6例膀胱尿路上皮癌及1例膀胱腸型腺癌患者使用PD-1/PD-L1抑制劑進(jìn)行治療,均取得較好的療效。本膀胱癌肉瘤病例屬罕見(jiàn)腫瘤類(lèi)型,臨床治療經(jīng)驗(yàn)較少,但隨著免疫治療的發(fā)展,相信針對(duì)特殊腫瘤的治療也會(huì)有更進(jìn)一步的發(fā)展。

        2.4.3 膀胱癌肉瘤細(xì)胞系模型建立情況 Eberhard等[18]于2021年對(duì)膀胱癌肉瘤細(xì)胞系模型的建立及其特性進(jìn)行了報(bào)道。膀胱癌肉瘤的體外細(xì)胞系模型的特征性癌肉瘤表現(xiàn)出兩種上皮細(xì)胞的雙相性和間質(zhì)分化。由于膀胱癌肉瘤的罕見(jiàn)性,且臨床特征信息和治療方案的研究有限,故體外模型的建立和發(fā)展有助于研究者提高對(duì)膀胱癌肉瘤的認(rèn)識(shí)。膀胱癌肉瘤細(xì)胞系曼海姆肉瘤(MaS-3)在免疫細(xì)胞化學(xué)上顯示出與原發(fā)腫瘤高度一致的癌肉瘤特征;蛋白質(zhì)組分析也表明MaS-3細(xì)胞系與癌肉瘤一致?;熋舾行詼y(cè)試顯示,MaS-3細(xì)胞系生長(zhǎng)對(duì)5-氟尿嘧啶、吉西他濱和順鉑非常敏感。此外,還對(duì)MaS-3細(xì)胞系在體外3D實(shí)驗(yàn)中的適用性進(jìn)行了探討論證。新建立的MaS-3細(xì)胞系顯示出了腫瘤的典型特征,對(duì)研究膀胱癌肉瘤生物學(xué)特性和開(kāi)發(fā)新的治療手段具有十分重要的意義。

        2.5預(yù)后 癌肉瘤患者預(yù)后較差,70%以上的病例為晚期,以肝肺轉(zhuǎn)移較為多見(jiàn)。單純根治性切除術(shù)后5年生存率為17%~20%[10]。臨床分期是影響患者預(yù)后的主要因素,治療方法的選擇也有一定的影響,但與組織學(xué)表現(xiàn)似乎無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[19]。本例患者膀胱根治性切除術(shù)后隨訪12個(gè)月未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,主要原因可能與其腫瘤分期及選擇了早期根治性手術(shù)有關(guān),但仍需繼續(xù)密切隨訪觀察。

        綜上所述,膀胱癌肉瘤是一種罕見(jiàn)的、侵襲性強(qiáng)的膀胱癌亞型,預(yù)后差。其臨床表現(xiàn)與普通膀胱腫瘤相似,均表現(xiàn)為無(wú)痛性肉眼血尿,缺乏特異性。影像學(xué)可見(jiàn)多發(fā)局灶鈣化,且鈣化灶出現(xiàn)在病灶內(nèi)部;MRI/CT上信號(hào)不均勻,增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不均勻,出現(xiàn)延遲強(qiáng)化或漸進(jìn)性強(qiáng)化可考慮癌肉瘤。確診需要術(shù)后常規(guī)病理及免疫組化檢查,其特點(diǎn)如下:(1)同時(shí)發(fā)現(xiàn)癌和分化的肉瘤兩種成分并存,異源性成分的出現(xiàn)有助于癌肉瘤的診斷。(2)免疫組化同時(shí)顯示癌肉瘤其癌成分表達(dá)的多種上皮標(biāo)志物(包括CK等)和肉瘤成分表達(dá)的間葉組織標(biāo)志物Vimentin、Desmin或其他不同分化的相應(yīng)的特異性標(biāo)志物。對(duì)于膀胱癌肉瘤患者,早期診斷相當(dāng)重要,確診后仍建議以根治性手術(shù)為主,可輔以化療、放療、免疫治療及腫瘤綜合治療,但因臨床治療案例有限及缺乏多中心診療數(shù)據(jù),本病的遠(yuǎn)期治療效果仍需進(jìn)一步臨床積累和驗(yàn)證。未來(lái)對(duì)于此類(lèi)腫瘤的診療,應(yīng)該更加注重多中心的協(xié)作,著眼于此類(lèi)疾病的早期診斷、合理有效的手術(shù)方式以及輔助治療的應(yīng)用,隨著膀胱癌肉瘤細(xì)胞系模型(MaS-3細(xì)胞系)的建立、基因測(cè)序以及靶向藥物和免疫藥物的研究進(jìn)展,相信更多的患者將從中獲益。

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