李曉娟，李業(yè)明，張九進

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬玉林醫(yī)院結(jié)核科，廣西玉林 537000

結(jié)核病目前仍是艾滋病病毒感染者死亡的主要原因，結(jié)核病和艾滋病共同感染有協(xié)同作用，艾滋病病毒感染會增加結(jié)核病感染和疾病進展的風(fēng)險，結(jié)核病會加速艾滋病病毒感染者向艾滋病和死亡的進展。據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）全球結(jié)核病報告中指出：2020年結(jié)核病新發(fā)患者約990萬例，死于結(jié)核病的約150萬例，其中艾滋病病毒（human immunodeficiency virus,HIV）陽性者約有21.5萬例[1]。2020年中國新發(fā)結(jié)核病約為84.2萬例，結(jié)核病死亡人數(shù)約3.2萬人，其中HIV檢測陽性者約2 000例[1]。艾滋病病毒陽性肺結(jié)核患者病死率較高，造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)，結(jié)核病與艾滋病雙重感染患者已經(jīng)成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的重要問題。目前常規(guī)HRZE抗結(jié)核方案是艾滋病合并結(jié)核病患者最主要的治療方法之一，但療效存在明顯的個體化差異，部分患者需及時或在治療前調(diào)整治療方案，因此早期識別相關(guān)影響因素對是否需要調(diào)整治療方案、保障治療效果、改善患者預(yù)后極為關(guān)鍵，但迄今仍無相關(guān)報道。本研究回顧性分析右江民族醫(yī)學(xué)院附屬玉林醫(yī)院2019年1月—2021年6月收治的80例肺結(jié)核合并艾滋病患者的臨床資料，旨在探討肺結(jié)核合并艾滋?。ê喎Q“雙重感染”）患者治療過程中調(diào)整抗結(jié)核藥物的獨立危險因素，以為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院收治的80例肺結(jié)核合并艾滋病患者臨床資料，其中男69例，女11例；年齡23～79歲，平均（53.32±13.68）歲。以住院期間是否調(diào)整HRZE抗結(jié)核方案分為調(diào)整組（37例）和未調(diào)整組（43例）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2017年11月公布的《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS 288-2017》[2]的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，以病原學(xué)及病理檢查結(jié)果陽性為基礎(chǔ)，結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、影像表現(xiàn)等進行綜合分析作出診斷，其中病原學(xué)是金標(biāo)準(zhǔn)；②艾滋病的診斷符合2019年1月公布的《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)WS 293—2019》[3]的艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)，以實驗室檢測（HIV抗體確證試驗）為依據(jù)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、參考流行病學(xué)資料綜合分析作出診斷。

排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：①48 h內(nèi)非抗結(jié)核藥物反應(yīng)死亡者；②原發(fā)或繼發(fā)耐藥者；③不能耐受HRZE方案者；④兒童、妊娠或哺乳期婦女；⑤單純肺外的結(jié)核分枝桿菌感染及非結(jié)核分枝桿菌感染者。

1.3 方法

所有患者的抗結(jié)核治療方案均采用常規(guī)四聯(lián)方案：2HRZE/4HR。所有患者入院時完善身高、體質(zhì)量測量，留取血液標(biāo)本，行血常規(guī)、肝腎功能、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、T-spot、CD4+T淋巴細胞數(shù)、HIV抗體確證試驗、涂片找抗酸桿菌、分枝桿菌培養(yǎng)等檢測。收集患者的臨床資料：包括性別、年齡、CD4+T淋巴細胞數(shù)、PCT、CRP、總膽紅素（total bilirbin, TBIL）、T-spot、病原學(xué)、是否行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiroviral therapy, HAART）、是否聯(lián)合抗真菌藥物、是否聯(lián)合磺胺類藥物、抗結(jié)核后出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)等。

抗結(jié)核方案調(diào)整定義：住院期間若患者出現(xiàn)結(jié)核藥停藥、減藥及換藥均視為抗結(jié)核藥物方案調(diào)整。實驗室檢查操作按照試劑盒的說明嚴(yán)格進行實驗。藥物不良反應(yīng)：1級：輕度，無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療；2級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒邮芟蓿?級：嚴(yán)重或者具有重要醫(yī)學(xué)意義但不會立即危及生命，導(dǎo)致住院或者延長住院時間，致殘，自理性日常生活活動受限；4級：危及生命，需要緊急治療；5級：與不良事件相關(guān)的死亡。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以()表示，組間差異比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料使用中位數(shù)及四分位間距表示，組間差異比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析患者調(diào)整抗結(jié)核方案的獨立影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

80例雙重感染患者中有37例（46.25%）患者調(diào)整抗結(jié)核方案，其中36例因藥物不良反應(yīng)調(diào)整抗結(jié)核方案，1例因治療效果不理想調(diào)整抗結(jié)核方案。兩組患者的年齡＞60歲占比、性別構(gòu)成、TBIL水平、PCT水平、CRP水平、T-spot陽性占比、痰病原學(xué)結(jié)果、合并肺外結(jié)核占比、聯(lián)合磺胺類藥物占比、行HARRT治療占比、骨髓抑制占比、高尿酸血癥占比、過敏性皮炎占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者CD4+T淋巴細胞數(shù)水平、聯(lián)合抗真菌藥物治療、藥物不良反應(yīng)分級、消化道反應(yīng)、肝功能損害比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 單因素分析

2.2 Logistic多因素分析

以是否調(diào)整結(jié)核方案為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計意義的因素作為自變量行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示藥物不良反應(yīng)分級3～4級、消化道反應(yīng)、肝功能損害是患者調(diào)整抗結(jié)核方案的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 Logistic多因素分析

3 討論

王艷等[5]認(rèn)為CD4+T淋巴細胞計數(shù)低下及抗真菌藥物的使用是雙重感染患者發(fā)生藥物性肝損害的危險因素，CD4+T淋巴細胞計數(shù)低下提示患者免疫功能差，抗真菌藥物可引起肝功能損害，故此類患者更容易調(diào)整抗結(jié)核方案。本研究中CD4+T淋巴計數(shù)及聯(lián)合抗真菌藥品不是患者調(diào)整抗結(jié)核方案的獨立因素，與王艷等的研究不一致，原因可能為樣本量不足以及患者HIV病程有關(guān)。馬玉炯等[6]認(rèn)為年齡大、低蛋白血癥、有肝炎病史的患者更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致抗結(jié)核藥物的調(diào)整，但本研究中年齡、低蛋白血癥、肝炎病史在雙重感染患者是否調(diào)整抗結(jié)核藥物方案中的數(shù)據(jù)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），考慮與研究樣本量不足相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)肝功能損害、消化道反應(yīng)為雙重感染患者調(diào)整抗結(jié)核方案的獨立影響因素（P＜0.05）。有研究報道，抗結(jié)核藥物所致肝毒性是導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷的主要原因，占總不良反應(yīng)的7.0%以上[7-9]，本研究中肝功能損害發(fā)生率達22.5%，考慮為本次觀察的病例數(shù)少而放大了肝功能損害的發(fā)生率。對于有高危因素的患者，在臨床治療中應(yīng)注意監(jiān)測肝功能，可預(yù)防性進行護肝治療，減少肝損害發(fā)生率?？菇Y(jié)核藥品消化道反應(yīng)很常見[9-11]，患者在治療過程中需要將多種抗結(jié)核藥聯(lián)合使用且用藥時間長，因此消化道反應(yīng)更為嚴(yán)重，造成治療停止甚至失敗，故在臨床治療中需注意觀察及處理患者的消化道反應(yīng)，提高患者抗結(jié)核藥的耐受性。

本研究中患者的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、過敏反應(yīng)、肝功能損害及高尿酸血癥，與相關(guān)文獻報導(dǎo)一致[10-12]。雙重感染患者因免疫功能缺陷，常合并其他機會性感染，在抗結(jié)核的同時可能進行HAART治療、抗真菌、使用磺胺類藥品等，藥物的不良反應(yīng)可能會疊加，應(yīng)注意監(jiān)測[13]。大多數(shù)藥物不良反應(yīng)是輕微的，可以在不停止治療的情況下進行管理，部分藥物不良反應(yīng)可能是嚴(yán)重的，可危及生命而導(dǎo)致改變或終止治療方案，如果不及時識別和治療，可致死亡，故在治療過程中需監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，需根據(jù)患者的具體病情進行個體化調(diào)整以減少藥物不良反應(yīng)及提高患者抗結(jié)核治療依從性[14-15]。本研究尚有許多局限性：①研究患者樣本量不足；②艾滋病病毒感染時間可能對疾病發(fā)展有一定影響，病程長的患者常存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良及較多合并癥。

綜上所述，肺結(jié)核合并艾滋病住院患者在抗結(jié)核過程中，消化道反應(yīng)、肝功能損害、3級以上藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者調(diào)整抗結(jié)核方案的影響因素。