張倩，孫德峰 ，楊延冬，趙霞，王春艷 ，馬素剛

1.濱州醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院，山東濱州 256600；2.濟南市章丘區(qū)人民醫(yī)院甲乳外科，山東濟南 250200；3.濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院產科，山東濱州 256600；4.濟南市章丘區(qū)人民醫(yī)院產科，山東濟南 250200

甲狀腺作為人體最大的內分泌器官，其分泌的甲狀腺激素在妊娠的維持及胎兒的生長、智力發(fā)育等方面有至關重要的作用。妊娠后機體內分泌系統(tǒng)發(fā)生一系列復雜變化，甲狀腺激素水平也有較大波動，與健康的未懷孕女性相比，其參考范圍也有較大變化，如果這時仍完全比對常規(guī)的實驗室參考值，勢必會造成妊娠期甲狀腺疾病的誤診。同時由于我國幅員遼闊，各地區(qū)的含碘狀態(tài)有很大差異，加之不同地區(qū)、醫(yī)院對甲狀腺激素的檢測方法、試劑各異，故不同地區(qū)采用的參考范圍存在很大差異，建立適合本地區(qū)方法特異的妊娠不同時期甲狀腺功能參考范圍至關重要。目前，國內僅有少數(shù)地區(qū)建立了特異性的甲狀腺激素妊娠期參考范圍，而山東作為全國人口數(shù)量最多的省份之一，尚無大型多中心研究，本研究通過納入2020年7月—2021年6月濟南市章丘區(qū)人民醫(yī)院的正常妊娠婦女511名，根據(jù)中國2019年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》第2版的建議[1]，初步建立了濟南章丘地區(qū)特異的妊娠不同時期甲狀腺激素參考范圍，可為山東地區(qū)建立妊娠期甲狀腺素參考值范圍提供部分數(shù)據(jù)支撐，同時也為本地區(qū)臨床早期識別妊娠期甲狀腺功能異常提供了參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院就診的正常妊娠婦女511名，分為3組，孕早期（≤13+6周）180名，年齡18～42歲；孕中期（14～27+6周）192名，年齡18～42歲；孕晚期（28～40+6周）139名，年齡20～42歲。選取孕前健康女性89名作為對照，年齡20～42歲。各組間年齡呈非正態(tài)分布，各組年齡中位數(shù)（P25，P75）如下：非妊娠期29（25，33）歲，妊娠早期 28（25，32）歲，妊娠中期 27（25，32）歲，妊娠晚期29（25，33）歲，各組間一般資料差異無統(tǒng)計學意義（H=2.947，P=0.400）。具有可比性。研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：以NACB標準[2]為參考，確定血清過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）及血清甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）均陰性；既往無甲狀腺疾病及家族史；甲狀腺無包塊；未服用含碘藥物及抗甲狀腺藥物；漢族且日常食用含碘鹽、常駐本地；自然受孕且無飲酒、吸煙史。

排除標準：非單胎妊娠者；合并妊娠期高血壓疾病、糖尿病、滋養(yǎng)細胞疾病者；有異位妊娠和（或）稽留流產病史者；有糖尿病、高血壓病、心血管疾病、肝腎功能異常和（或）自身免疫性疾病者。

1.3 方法

入組者空腹采集靜脈血，使用BECKMAN COULTER DXI800全自動化學發(fā)光分析儀檢測血清游離甲狀腺素（serum free thyroxine 4，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）指標。觀察FT4、TSH的變化。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，非正態(tài)分布的計量資料以[M（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

孕早期血清FT4水平有一過性升高，至妊娠中期逐漸降低，到達妊娠晚期后達較低水平。對比正常非妊娠女性，TSH在早期妊娠后含量下降明顯，而后隨時間推移逐漸升高，到達孕晚期時已高于非妊娠期水平。見表1。

表1 妊娠不同時期血FT4、TSH含量對比[M（P25～P75）]

3 討論

近年來，妊娠期甲狀腺功能異常的發(fā)病率呈上升趨勢，對母體及胎兒均產生了諸多不利影響，甲狀腺功能異常可引起一系列不良的產科結局，導致妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、妊娠期高脂血癥等，并對兒童的生長發(fā)育產生有害影響，如流產、早產、低出生體重兒、胎兒宮內窘迫及胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育遲滯等[3-4]，因此越來越受到婦產科醫(yī)生的重視。判斷甲狀腺功能異常的前提條件是確定甲狀腺功能的正常參考范圍，因此包括美國甲狀腺協(xié)會[5]及中華醫(yī)學會圍生醫(yī)學分會的指南中均提出，建立區(qū)域特異性、方法特異性的本地區(qū)妊娠期甲狀腺功能參考范圍至關重要，它可以協(xié)助臨床醫(yī)師更好地甄別甲狀腺功能異常的妊娠期女性，并決定是否進一步進行臨床干預，以糾正甲狀腺的病理狀態(tài)。

本研究結果顯示：非妊娠期及妊娠早期、中期、晚期女性的血TSH參考范圍分別為[1.81（0.51～5.43）]、[1.42（0.20～5.29）]、[1.92（0.43～5.31）]、[2.13（0.64～5.20）]mIU/L。非妊娠期及妊娠早期、中期、晚期女性的血 FT4 參考范圍分別為[9.2（7.9～14.5）]、[10.9（8.1～14.1）]、[8.9（7.9～13.8）]、[8.0（7.1～11.2）]pmol/L。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期血FT4水平有顯著性升高，與非妊娠期相比，F(xiàn)T4中位數(shù)上升（P＜0.05）；至妊娠中期逐漸降低，與非妊娠期相比，F(xiàn)T4略有下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；到達妊娠晚期后已處于較低水平，此時與非妊娠期對比，F(xiàn)T4中位數(shù)降低（P＜0.05）。同樣以TSH的中位數(shù)為參考，對比正常非妊娠期女性，血TSH水平在妊娠早期含量下降明顯（P＜0.05）；而后隨時間推移TSH含量逐漸升高，到達妊娠中期時已略高于非妊娠期，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；到達孕晚期時已顯著高于非妊娠期水平（P＜0.05）。這一變化趨勢符合妊娠期甲狀腺激素變化的規(guī)律，與國內諸多研究結果[6-7]相吻合。郭英等[6]通過納入24 586例樣本建立的四川地區(qū)孕早、中、晚期TSH參考值分別為（0.02～5.23）、（0.03～5.24）、（0.37～5.68）mIU/L，所得出的數(shù)據(jù)與本研究有差異，但TSH的變化趨勢與本研究類似。相關學者建立的昆明地區(qū)FT4參考值在孕早、中、晚期分別為（9.33～20.95）、（7.89～17.79）、（7.32～15.90）pmol/L，數(shù)據(jù)與本研究亦有所不同，但甲狀腺素的變化曲線與本研究一致。不同地區(qū)甲功參考值的差異產生原因可能是：①地區(qū)不同；②實驗試劑不同；③在納入的樣本量上有區(qū)別；④飲食特點不同；⑤由于妊娠為一動態(tài)過程，因此橫斷面研究與縱向研究亦存在一定差異。妊娠后甲狀腺激素產生上述生理變化的原因是多方面的：由于甲狀腺激素在血液中的轉運方式絕大多數(shù)是與血液中的特定蛋白結合完成的，并且其中有約3/4的甲狀腺素是與甲狀腺結合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）結合運輸?shù)?，故當血液中的TBG含量升高后會導致血甲狀腺素的升高[8]；妊娠期開始后由胎盤滋養(yǎng)細胞產生并分泌的雌激素顯著增加，雌激素能引起甲狀腺結合球蛋白的增高，從而引起甲狀腺激素升高。目前的研究認為其原因可能是：①雌激素誘導肝臟產生的甲狀腺結合球蛋白增多，間接升高甲狀腺激素[9]；②雌激素作用于TBG的某些特殊基團[10]，通過基團的修飾，導致其半衰期延長，減緩其降解，引起血中TBG含量的增加，血T4含量亦隨之上升。妊娠后期母胎的基礎代謝率增加，需要獲取更多的甲狀腺激素，因此FT4含量會出現(xiàn)明顯降低。TSH被看作是甲狀腺相關激素變化的“前哨”，妊娠期胎盤滋養(yǎng)層細胞所產生的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）迅速增加，而其與TSH具有結構同源性，均具有α亞單位以及β亞單位，且α亞單位中的氨基酸排列順序高度一致[11]，因此HCG可產生類似TSH的作用，競爭性抑制TSH，在妊娠早期HCG大量釋放，結果表現(xiàn)為在妊娠早期出現(xiàn)血TSH水平的一過性降低，往往在孕10～12周TSH可達到歷史最低點[12]。而隨著妊娠進行，血HCG水平會逐漸下降，TSH受抑制程度逐漸降低，因而TSH水平會逐步上升。另外HCG可以與TSH受體結合，直接作用于甲狀腺濾泡導致體內甲狀腺激素水平升高，造成孕早期一過性的甲狀腺毒癥，但持續(xù)時間一般很短，幾天后即恢復正常，因而不至于引起明顯的甲亢。孕中后期，隨著HCG含量的逐步下降，TBG以及甲狀腺激素的含量也逐漸下降。同時由于妊娠中期以及晚期時母體的血容量明顯增多、尿液中碘的排泄上升以及Ⅲ型脫碘酶的活性增加等因素影響，會導致血甲狀腺激素含量明顯降低[13]。

另外，孕期甲狀腺激素水平也受地域、種族、空氣污染、免疫因素、攝碘量等影響。Veltri F等[14]通過比較撒哈拉以南非洲、北非以及白種人孕婦的甲功數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)撒哈拉以南非洲婦女的TSH水平明顯低于其他兩地女性。同濟大學團隊研究了空氣污染暴露對妊娠期甲功的影響，共入組8 077例孕婦，結果發(fā)現(xiàn)空氣污染可能會增加妊娠期甲減風險[15]。國內學者發(fā)現(xiàn)高碘地區(qū)女性亞臨床甲減的發(fā)病率明顯高于適碘地區(qū)，提示過量碘攝入存在引起妊娠期亞甲減的潛在風險[16]。通過與中國指南對比發(fā)現(xiàn)，本研究FT4、TSH參考值范圍略高于指南推薦范圍，分析其原因可能與濟南東部地區(qū)為富碘地區(qū)，碘攝入量充足，同時由于樣本量不同、地域不同以及飲食習慣的差異造成以上結果。

綜上所述，妊娠不同時期甲狀腺激素水平變化較大，且受地域、種族、飲食、攝碘等因素影響，因此建立本地區(qū)的妊娠特異性甲狀腺激素參考范圍有其積極意義。本研究納入的病例數(shù)量相對較少，有增加數(shù)據(jù)誤差的可能性，后續(xù)可通過加大樣本含量、多中心選取病例等方法來彌補不足。