郭岷，白永穎，張靖華

浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科，浙江杭州 310006

2020年全球發(fā)病率超過226萬，占全球癌癥病例總數(shù)的11.7%，造成了超過680 000例死亡數(shù)量[1-2]。在我國，乳腺癌也是女性惡性腫瘤中發(fā)生率最高的癌癥，對女性患者的生活質(zhì)量與生命安全造成了較大威脅[3]。盡管進行了數(shù)十年的實驗室、流行病學和臨床研究，乳腺癌的發(fā)病率仍繼續(xù)上升[4]。目前CA153作為乳腺癌較為特異的血清標志物，其與乳腺癌分期、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)陽性有關(guān)，但CA153的敏感性卻不足7%[5]。近年來，越來越多的研究表明炎癥在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR)是全身炎癥的指標，可以靈敏地反映機體的炎癥狀態(tài)，現(xiàn)已被認為是癌癥的不良預后指標[6-7]，但是與乳腺癌患者臨床、病理參數(shù)的關(guān)系及其在乳腺癌中診斷效能的研究相對較少。故本研究選取2020年8月—2021年8月浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的278例乳腺癌患者為研究對象,同期選取278名健康體檢者為正常組，通過分析NLR在乳腺癌患者外周血中的表達水平，并探討其在乳腺癌中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院收治并治療的乳腺癌患者278例為乳腺癌組，按照性別年齡一一匹配原則，另選取健康體檢者278名為正常組。乳腺癌組：年齡20～82歲，平均（50.79±11.03）歲。正常組：年齡20～82歲，平均（50.79±11.03）歲。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：乳腺癌組經(jīng)術(shù)后病理證實為乳腺癌；年齡在18周歲以上。

排除標準：乳腺癌組術(shù)前采取針對乳腺癌進行治療措施者；合并有腫瘤、自身免疫性疾病、傳染性疾病或其他重大疾病者；妊娠期、哺乳期女性。

1.3 方法

乳腺癌組、正常組均在清晨空腹狀態(tài)下抽取外周靜脈血置于真空采血管中。NLR檢測儀器為日本希森美康公司XN9000血液分析儀，CA153檢測儀器為瑞士羅氏公司Cobase801分析系統(tǒng)。CA153以24 U/mL為臨界值，超過臨界值判定為陽性結(jié)果。

1.4 觀察指標

統(tǒng)計分析了兩組中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio NLR)水平，分析NLR與乳腺癌患者不同臨床資料的比較及其在乳腺癌中的診斷效能。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 9.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述，兩組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。采用Graphpad Prism軟件繪制ROC曲線并用于評價乳腺癌的診斷效能并計算曲線下面積（area under the cure, AUC）。最佳的診斷效率根據(jù)約登指數(shù)得出。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌組和正常組NLR水平比較

乳腺癌組NLR水平1.86（1.44,2.37）高于正常組1.63（1.25,2.09），差異有統(tǒng)計學意義（Z=-4.023,P＜0.05）。見圖1。

圖1 乳腺癌組和正常組NLR水平比較

2.2 NLR與乳腺癌患者不同臨床資料比較

NLR與乳腺癌患者的年齡、是否絕經(jīng)、病理類型、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。其中，年齡≥50歲患者的NLR水平顯著高于年齡＜50歲患者，未絕經(jīng)患者的NLR水平顯著高于已絕經(jīng)患者；在病理資料方面，侵襲性乳腺癌的NLR水平高于非侵襲性乳腺癌患者，腫瘤＞2 cm患者NLR水平高于腫瘤≤2 cm患者水平，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者NLR水平高于非轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 NLR與乳腺癌患者不同臨床資料的比較 [M（P25,P75）]

2.3 NLR診斷乳腺癌的效能評價

以正常組為參照，通過繪制ROC曲線來判斷NLR的診斷價值大小。結(jié)果顯示，NLR診斷乳腺癌的曲線下面積達到了0.599，見圖2。當截斷值根據(jù)約登指數(shù)設(shè)為1.742時，乳腺癌組共有152例患者高于此截斷值，正常組僅有111例，其敏感性為54.68%，特異性為60.07%。

圖2 NLR診斷乳腺癌的ROC曲線

3 討論

在1863年，Virchow觀察到腫瘤組織內(nèi)存在炎癥細胞，這首次說明了腫瘤與炎癥的內(nèi)在聯(lián)系[8]。然而，只有在近十年中，才獲得明確的證據(jù)表明炎癥在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用。炎癥是機體對組織損傷的反應，該反應可引起損傷組織中細胞變化和免疫反應，從而導致受損組織中細胞增殖。若身體炎癥持續(xù)存在甚至轉(zhuǎn)為慢性時，則極易引起細胞突變和增殖，并朝向一個有利于癌癥發(fā)生的方向發(fā)展[9]。目前越來越多的研究表明炎癥與腫瘤發(fā)生的各個階段有關(guān)，如細胞增殖、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移等[10]。中性粒細胞是眾所周知的免疫細胞，具有致瘤特性，包括在轉(zhuǎn)移過程中增強細胞增殖、血管生成和侵襲性。另一方面，外周和浸潤性腫瘤淋巴細胞具有強大的抑制腫瘤活性作用。而且，NLR作為一種外周血炎性標志物，因此探討NLR在乳腺癌中的臨床價值具有較大的臨床實用意義。

目前已有較多文獻報道了NLR與乳腺癌的密切關(guān)系，Koh CH等[11]的研究結(jié)果顯示乳腺癌患者NLR 水平顯著高于健康女性；Ozyalvacli G等[12]研究成果表明術(shù)前高水平NLR有助于區(qū)分乳腺癌和乳腺良性病變；Ethier JL等[7]揭示了高水平NLR是乳腺癌患者預后的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌組外周血的NLR水平1.86（1.44,2.37）高于正常組 1.63（1.25,2.09）（P＜0.05），與國內(nèi)學者的研究結(jié)果較為一致，均表現(xiàn)為乳腺癌患者外周血的NLR水平顯著高于健康對照組，然而僅在具體數(shù)值上略有不同，說明NLR確實在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，這可能是由于炎癥作為乳腺癌的誘發(fā)因素，隨著機體與乳腺癌之間逐步失衡，NLR逐漸升高并偏離正常范圍，然而對于其中的具體機制仍有待于研究[13]。此外，由于乳腺癌患者的病理類型、年齡、是否絕經(jīng)等因素均可能影響NLR水平，因此確定乳腺癌的最佳診斷臨界值對乳腺癌的診斷至關(guān)重要。本研究ROC曲線分析顯示，NLR的ROC曲線下面積為0.599，展現(xiàn)了一定的診斷性能，與劉叢芳等[14]的研究結(jié)果相近（AUC=0.573），且低于張慧等[15]的研究結(jié)果（AUC=0.72），說明不同地域之間的數(shù)值存在一定差異，但均表現(xiàn)出了一定的診斷價值。當本研究截斷值設(shè)為1.742時，NLR的敏感性為54.68%，而乳腺癌患者中CA153超過臨界值數(shù)量僅為12例，敏感性僅為4.32%。上述結(jié)果說明NLR對于臨床上常用的腫瘤標志物CA153在診斷乳腺癌時可以起到補充作用，進而達到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

諸多研究已經(jīng)證明了高中性粒細胞計數(shù)是癌癥復發(fā)和存活的獨立預后標志物，包括胃癌、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌[16]，而中性粒細胞與淋巴細胞比率有易于測量、可重復且廉價等優(yōu)點的臨床炎性標志物，并且在包括乳腺癌在內(nèi)的各種癌癥類型中具有預后作用。本研究通過對NLR與乳腺癌臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，NLR與乳腺癌腫瘤大小、病理類型、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能原因為NLR升高即中性粒細胞相對增加，而中性粒細胞可與循環(huán)腫瘤細胞結(jié)合刺激腫瘤生長進展、侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]。

綜上所述，外周血NLR水平在乳腺癌患者中表達升高，在乳腺癌中具有一定的診斷效能，且NLR與乳腺癌患者的年齡、是否絕經(jīng)、病理類型、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，可以作為臨床預后的檢測指標。另外，由于這種生物標志物直接來自血常規(guī)參數(shù)計算，具有檢測方便，費用低廉等優(yōu)勢。然而本研究是小規(guī)模的回顧性研究，因此結(jié)論仍需大規(guī)模的多中心臨床研究進一步驗證。