李希堯 高宏杰 孫魯英 包烏吉斯古冷 張明珠 魏曙光

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700

水腫作為一種臨床表現(xiàn)，是腎臟疾病最常見的癥狀之一。臨床上腎臟疾病相關(guān)水腫一般首先發(fā)生于眼瞼及面部等組織疏松的部位，而后繼續(xù)發(fā)展累及下肢甚或波及全身，嚴(yán)重的水鈉潴留可引起心力衰竭、急性肺水腫等急性危重并發(fā)癥[1]。其發(fā)生機(jī)制包括血漿膠體滲透壓降低致腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活[2]、尿中蛋白酶激活集合管系統(tǒng)的鈉離子通道等[3]。目前治療除控制腎臟原發(fā)病和限制鹽分?jǐn)z入外，一般通過單用利尿劑或聯(lián)合白蛋白改善水腫。長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑，除需注意電解質(zhì)紊亂和可能出現(xiàn)的血容量不足外，還需警惕使用利尿劑所帶來的血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加[4]及利尿劑抵抗的發(fā)生。中醫(yī)因重視對(duì)水液代謝的自我調(diào)節(jié)，在緩解癥狀、減少病情反復(fù)、減輕西藥副作用等方面具有優(yōu)勢(shì)。腎系水腫屬中醫(yī)“水氣病”“水腫”等范疇。本研究擬篩選中醫(yī)經(jīng)典古籍《備急千金要方》和《千金翼方》（以下簡(jiǎn)稱《千金方》）中治療腎系水腫的相關(guān)方劑，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討其組方用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)治療腎系水腫提供思路及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用第5 版《中華醫(yī)典》[5]電子圖書系統(tǒng)，以“風(fēng)水”“石水”“皮水”“水腫”“浮腫”“腎水”“溢飲”“支飲”“懸飲”“水氣”等為關(guān)鍵詞檢索該系統(tǒng)中收錄的《千金方》全文文卷，將檢索所得以治療腎系水腫的原文作為數(shù)據(jù)來源；同時(shí)本文選用了《備急千金要方》[6]、《備急千金藥方校釋》[7]、《千金翼方校釋》[8]、《千金方衍義》[9]進(jìn)行數(shù)據(jù)的校對(duì)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①滿足所有與“風(fēng)水”“石水”“皮水”“水腫”“浮腫”“腎水”“溢飲”“支飲”等檢索詞相關(guān)的醫(yī)案中的處方；②醫(yī)案記載完整的內(nèi)服中藥處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①滿足檢索關(guān)鍵詞的其他臟腑疾病或局部病變所致的水腫；②重復(fù)記載條文；③藥物組成信息不完整條文；④其他治法如針刺法、外用法等條文；⑤單味藥物條文。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與數(shù)據(jù)錄入

1.4.1 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》一部[10]及2015 年版《中藥大辭典》[11]進(jìn)行藥物名稱的統(tǒng)一與規(guī)范，如枸杞根統(tǒng)一為地骨皮、瓜蔞根統(tǒng)一為天花粉、芍藥統(tǒng)一為白芍、桑根白皮統(tǒng)一為桑白皮等。

1.4.2 數(shù)據(jù)錄入 由2 名研究人員采用Excel 模板構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)后，進(jìn)行條文相關(guān)度[12-13]判斷、篩選、整理后最終錄入數(shù)據(jù)，建立方藥數(shù)據(jù)庫(kù)，并由第3 名研究人員對(duì)已錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件，將Excel 模板數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入該軟件，并由2 名研究人員交叉核對(duì)，核對(duì)無誤后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理并導(dǎo)入數(shù)據(jù)分析池。運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件的“數(shù)據(jù)挖掘分析”功能進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)、藥物屬性、藥物配伍、組方規(guī)律、關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物聚類分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)。本研究根據(jù)納入數(shù)據(jù)情況同時(shí)在滿足提升度＞1，即強(qiáng)關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)下，設(shè)定置信度為70%，支持度為10%。

2 結(jié)果

經(jīng)關(guān)鍵詞檢索后，初步得到條文330 條，其中《備急千金要方》172 條，《千金翼方》158 條。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)及條文相關(guān)度判斷、整理后，最終納入分析的條文67 條，包含方劑67 首（《備急千金要方》44 首，《千金翼方》23 首）、中藥144 味。

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)納入的《千金方》治療腎系水腫的67 首方劑所涉及的144 味中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，得到使用頻次前5 位的藥物依次為白術(shù)、茯苓、桂枝、甘草、防己。使用頻次≥10 的中藥有18 種。見表1。

表1 用藥頻次≥10 次的中藥名稱及藥物頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物屬性統(tǒng)計(jì)

2.2.1 藥物四氣統(tǒng)計(jì) 將納入的144 味中藥進(jìn)行四氣分析，其中以溫、寒、平性使用頻率較高。見圖1。

圖1 藥物四氣分布

2.2.2 藥物五味統(tǒng)計(jì) 藥物五味以甘、辛、苦味出現(xiàn)頻次較多，酸、咸味則使用相對(duì)較少。見圖2。

圖2 藥物五味分析

2.2.3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 藥物主要?dú)w屬肺、脾、腎三經(jīng)。見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)分析

2.2.4 藥物功效統(tǒng)計(jì) 將所納入的中藥，進(jìn)行藥物功效分析，其中具有利水消腫、健脾、利水滲濕、祛風(fēng)止痛、燥濕利水等功效的藥物應(yīng)用較多。見表2。

表2 藥物功效統(tǒng)計(jì)頻次表

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

將67 首方劑在古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將置信度設(shè)置為70%，支持度設(shè)置為10%，按置信度由高到低進(jìn)行排序，兩味藥模式的關(guān)聯(lián)規(guī)則中以防己→白術(shù)置信度最高。見表3。

表3 藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布（置信度≥70%、支持度≥10%）

2.4 聚類分析

將144 味藥物中出現(xiàn)頻次＞20 次的藥物進(jìn)行聚類分析，得出4 個(gè)聚類處方，C1：甘草、生姜、半夏；C2：甘遂、葶藶子、花椒、桂枝、干姜、人參；C3：茯苓、澤瀉、白術(shù)、防己；C4：黑豆、桑白皮、防風(fēng)、豬苓、苦杏仁、麻黃、黃芪。見圖4。

圖4 高頻藥物聚類分析

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

根據(jù)節(jié)點(diǎn)度和邊權(quán)重篩選核心藥物，形成核心藥物網(wǎng)絡(luò)（圖5）。節(jié)點(diǎn)度越高，邊權(quán)重越大提示藥物在網(wǎng)絡(luò)中越重要。通過對(duì)邊權(quán)重進(jìn)行設(shè)置得到核心藥物網(wǎng)絡(luò)（圖6）。

圖5 高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

圖6 邊權(quán)重≥10 的核心藥物網(wǎng)絡(luò)

3 討論

腎系水腫主要是指由于各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病而導(dǎo)致的頭面部、四肢甚至全身水腫的癥狀，屬于中醫(yī)“水脹”“水氣病”“水腫”等范疇，其病機(jī)離不開肺、脾、腎三臟，其中以腎臟為主[14]。這一觀點(diǎn)從《素問·水熱穴論》中提到的“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也”及“其本在腎，其末在肺，皆積水也”的理論中得出，即腎臟功能失常是發(fā)生水腫的主要原因。

從用藥特點(diǎn)來看，應(yīng)用最多的白術(shù)在水腫病的治療中主要取白術(shù)實(shí)脾利水的作用。脾為中土，若脾胃固護(hù)得當(dāng)，一方面能增強(qiáng)機(jī)體抵御外邪的能力，即所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”；另一方面脾氣得補(bǔ)、運(yùn)化如常，則避免了水腫反復(fù)發(fā)作的情況。使用頻次第2 位的茯苓現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓主要依靠其主要成分茯苓素發(fā)揮利尿作用，其機(jī)制可能與抗醛固酮作用有關(guān)[15]。藥物四氣以溫、寒性藥物居多。溫性藥的應(yīng)用有兩方面的含義，一方面振奮陽(yáng)氣，給予水飲以推動(dòng)；另一方面水飲為陰邪，得溫可化[16]；同時(shí)也與《金匱要略》所記載的“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治飲之法一脈相承。寒藥的應(yīng)用也可從2 個(gè)角度進(jìn)行探討，其一腎臟疾病多遷延呈慢性病程，日久入里化熱，苦寒之品有助于抑制內(nèi)熱；其二現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟疾病的發(fā)生與炎癥反應(yīng)息息相關(guān)[17]，而苦寒之品在抑制內(nèi)熱的同時(shí)可抑制“炎癥風(fēng)暴”的形成[18]。

從聚類分析來看，共得到4 類組方，其角度各不相同。聚類1 中甘草、生姜、半夏的配伍與瀉心湯異曲同工。生姜和胃健脾、降逆消水[19]，半夏和胃燥濕、散結(jié)消痞，甘草補(bǔ)脾和中、調(diào)和諸藥，中焦脾胃降逆有序，樞機(jī)得利，水氣可消。聚類2 中甘遂多用于治療水腫脹滿、痰飲積聚等病癥[20]，葶藶子上走肺而下達(dá)膀胱，即《本草思辨錄》所言“甘遂所治在中與下，能利水谷之道。葶藶所治在上與表，但利水道”?；ń贰⒏山獪刂猩⒑?，桂枝溫通陽(yáng)氣，此類方兼顧了上中下三焦，同時(shí)陽(yáng)氣溫通增加了化飲之效。聚類3 中茯苓、澤瀉、白術(shù)的配伍與《傷寒論》五苓散異曲同工，三藥合用健脾化濕、利水化氣；防己與茯苓配伍相須為用、泄中有補(bǔ)，與白術(shù)配伍補(bǔ)泄同用，標(biāo)本兼顧。聚類4 中麻黃、苦杏仁、防風(fēng)、桑白皮宣肺提蓋，獨(dú)開鬼門，又入黃芪助力，豬苓利水府。從肺論治水腫，宣降肺氣以通調(diào)水道[21]，上焦氣機(jī)宣暢而下焦得開，水液正常代謝，腫自消也。

《千金方》上承《黃帝內(nèi)經(jīng)》及《傷寒雜病論》[22]，作為唐以前診治經(jīng)驗(yàn)的集大成者，孫思邈在總結(jié)前人理論的基礎(chǔ)上加以發(fā)揮?？v觀全書，雖未提分消二字，但從數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果及書中條文中的呈現(xiàn)可知其靈活地運(yùn)用分消法使三焦疏利、氣機(jī)暢達(dá)而水腫消也。分消思想最早見于《素問·至真要大論篇》提到的“濕淫于內(nèi)，治以苦熱，佐以酸淡，以苦燥之，以淡泄之”。張仲景《傷寒論》中創(chuàng)立的麻杏苡甘湯、麻黃連翹赤小豆湯等方劑已初見分消之形?，F(xiàn)提及分消法多指分消走泄法，乃清代醫(yī)家葉天士在《溫?zé)嵴摗分忻鞔_提出，即“再論氣病有不傳血分，而邪留三焦，亦如傷寒中少陽(yáng)病也。彼則和解表里之半，此則分消上下之勢(shì)……”，開創(chuàng)了分消走泄法治療濕熱病的先河。根據(jù)挖掘結(jié)果顯示，《千金方》中常用的分消于上，宣提肺蓋之品有麻黃、杏仁、防風(fēng)、桑白皮等。其中杏仁有宣利上焦肺氣的作用，在《溫病條辨》三仁湯中也有所體現(xiàn)，三仁湯也成為分消走泄法的代表方之一。除分消上下，亦有大黃、白術(shù)、防己三藥合用及麻仁及赤小豆合用的既走谷道又利水道的分消前后之法。書中所體現(xiàn)出的治法思想及選方用藥無疑豐富了分消法的發(fā)展同時(shí)拓展的水腫病的治療思路，對(duì)臨床實(shí)踐具有一定的借鑒意義。

此外，在分消的基礎(chǔ)上兼以行氣、化瘀的水腫治法也頗有新意。如在杏仁和葶藶子的應(yīng)用中，加入散寒行氣的吳茱萸，避免氣滯水停泛溢為腫的發(fā)生；又如在桑白皮、生姜宣肺于上，豬苓、澤瀉等利膀胱于下的基礎(chǔ)上，加入丹參及鬼箭羽，既是對(duì)張仲景“血不利則為水”思想的傳承，也是“去宛陳莝”法的具體體現(xiàn)。此二藥與利水之品的配伍使用更成為活血利水法之首創(chuàng)[23]。在現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)腎系水腫等腎臟疾病的理論研究中認(rèn)為腎病常遷延日久，久病入絡(luò)，故易形成多瘀多滯的病理特點(diǎn)；又因血水互結(jié)或貫穿疾病始終，使腎絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，影響其氣化作用，久之則腎臟衰敗[24]；而鬼箭羽行血散瘀，丹參活血化瘀、逐血生新的功效可直中腎臟疾病瘀血病機(jī)的核心，在腎臟疾病所表現(xiàn)出的水腫、蛋白尿等的治療中收效甚益。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)鬼箭羽可緩解蛋白尿、降低肌酐水平[25]，改善腎臟血流量及腎小球基底膜損傷，從而達(dá)到保護(hù)腎臟功能的效果[26]。

綜上，本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析了《千金方》治療腎系水腫的核心藥物、配伍關(guān)系；揭示其以虛實(shí)為綱，以三焦為辨，以分消為法的腎系水腫治療思路，即宣肺氣開上焦、健脾胃運(yùn)中焦、淡滲水濕利下焦。挖掘得到的核心網(wǎng)絡(luò)藥物及其配伍規(guī)律為治療腎系水腫尤其是難治性水腫提供了思路，具有一定的借鑒價(jià)值。其局限性體現(xiàn)在《千金方》載方數(shù)量雖多，但所載藥方有些未經(jīng)過精準(zhǔn)驗(yàn)證，故在傳承過程中應(yīng)在依托現(xiàn)代技術(shù)的基礎(chǔ)上有所取舍，使挖掘的經(jīng)驗(yàn)及診治規(guī)律能切實(shí)應(yīng)用于臨床，使古籍更好地服務(wù)于臨床。