卓少華,林曉敏,孫麗映,郭 林,鄭俊德,丘遠(yuǎn)聰,洪懷章

(惠州市第一人民醫(yī)院,廣東 惠州 516001)

鼻病是我院中醫(yī)科優(yōu)勢(shì)特色治療的疾病之一,在治療方法上已獲得一項(xiàng)專(zhuān)利。而蒼耳子被廣泛運(yùn)用于急慢性鼻炎等常見(jiàn)和疑難病癥等鼻病的治療,據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》(一部)記載,蒼耳子性溫、味辛苦,有毒,為保障有效應(yīng)用和療效發(fā)揮,對(duì)其配伍減毒研究勢(shì)在必行。本文通過(guò)整理含有蒼耳子的鼻病治療處方,運(yùn)用關(guān)聯(lián)分析處方中與蒼耳子同時(shí)出現(xiàn)概率較高頻率的藥對(duì),利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)其肝毒性減低的可能機(jī)制,由此推薦鼻病治療的藥對(duì),以期為臨床用藥降低不良反應(yīng)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

選取2021年2月至2022年2月我院蒼耳子復(fù)方治療鼻病處方200例,通過(guò)Aprioris算法匯總并分析處方證素、病位、歸經(jīng)、聚類(lèi)等。

1.2 關(guān)聯(lián)法則分析

將200張?zhí)幏街谢颊哂盟幥闆r、中醫(yī)診斷、中醫(yī)證型等利用Excel整理,利用Python分析,排除標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷、中醫(yī)證型填寫(xiě)不完整的處方。統(tǒng)計(jì)各因素中關(guān)聯(lián)頻次排前3名規(guī)則,經(jīng)中醫(yī)證候與中藥三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,得出結(jié)果集中在蒼耳子→白芷、蒼耳子→辛夷、蒼耳子→半夏、蒼耳子→川芎、蒼耳子→薄荷五組藥對(duì),鼻病的辯型中以痰濕阻結(jié)的頻次最高,以蒼耳子→白芷藥對(duì)出現(xiàn)的評(píng)率最高,見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)證候、中藥三聯(lián)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2 結(jié)果

2.1 蒼耳子毒性成分的收集及肝毒性機(jī)制的預(yù)測(cè)分析

通過(guò)中藥與化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(http://www.organchem.csdb.cn/)選擇中藥成分毒副作用數(shù)據(jù)庫(kù)獲取蒼耳子肝毒性成分。鑒于蒼耳子的活性成分具有“毒-效”二重性,蒼耳子的毒性成分收集還需從文獻(xiàn)[6-11]報(bào)道及中藥數(shù)據(jù)庫(kù)分析平臺(tái)(TCMSP,https://tcmsp-e.com/)等數(shù)據(jù)庫(kù),得出肝毒性成分,結(jié)果見(jiàn)圖1。利用Venny2.1(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)獲取交集靶點(diǎn),將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org/)分析,進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)分析,預(yù)測(cè)出蒼耳子的肝毒性發(fā)生機(jī)制的預(yù)測(cè)。預(yù)測(cè)結(jié)果顯示蒼耳子的肝毒性成分主要為Atractyloside A、Hydroquinone、Xanthati、Moupinamide、Cynarin(e)、aloe-emodin,KEGG通路,主要涉及糖尿病并發(fā)癥中AGE-RAGE信號(hào)通路(AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications)、癌癥微RNA(MicroRNAs in cancer)、動(dòng)脈粥樣硬化流體剪切應(yīng)(Fluid shear stress and atherosclerosis)、內(nèi)分泌抵抗(Endocrine resistance)、化學(xué)致癌激活受體(Chemicalcarcinogenesis-receptor activation)等。特別是AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications 通路,對(duì)于蒼耳子對(duì)肝臟糖的影響實(shí)驗(yàn)有報(bào)道蒼術(shù)苷在動(dòng)物的體內(nèi)毒性實(shí)驗(yàn)表明蒼術(shù)苷可抑制糖異化,抑制糖原合成,在低血糖階段迅速的降低輸送給大腦的葡萄糖,引起低血糖等一系列急性病癥反應(yīng)[1-2];MicroRNAs in cancer通路可使癌細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲及遷移[3-6];Fluid shear stress and atherosclerosis通路,當(dāng)血流剪切應(yīng)力小于4dyn/cm2時(shí),血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)促進(jìn)增生、攝取脂質(zhì)及使紅細(xì)胞黏附,最終發(fā)生動(dòng)粥樣脈硬化[7-8]。

圖1 活性成分與蛋白靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 KEGG富集圖

2.2 白芷對(duì)蒼耳子影響肝毒性機(jī)制的護(hù)肝通道預(yù)測(cè)分析

白芷與蒼耳子引起的藥毒性肝損傷的交集靶點(diǎn)共有12個(gè),見(jiàn)圖3。其護(hù)肝通道預(yù)測(cè)主要為作用于Neuroactive ligand-receptor interaction神經(jīng)活性配體-受體相互作用、ovarian steroidogenesis卵巢類(lèi)固醇生成等通道。

圖3 白芷與蒼耳子引起的藥毒性肝損傷的交集靶點(diǎn)

3 討論

本研究通過(guò)運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法整理,在我院中開(kāi)展以蒼耳子治療下,在各種證型的鼻病中,所出現(xiàn)的高頻率藥對(duì)的分析下,其中發(fā)現(xiàn)以蒼耳子、白芷是出現(xiàn)最為高頻的結(jié)果,其次在相關(guān)藥物出現(xiàn)的頻率分析下,是為蒼耳子、辛夷,蒼耳子、法半夏,蒼耳子、川芎,蒼耳子、薄荷;而在疾病的病癥分型上,主要是以痰濕阻結(jié)證型最多見(jiàn)。而對(duì)于在藥物歸經(jīng)屬性的分析中,則以歸肺、胃、肝為主。蒼耳子屬于一種祛風(fēng)濕中藥,主治:發(fā)散風(fēng)寒,通鼻竅,祛風(fēng)濕,止痛。此外,蒼耳草或全草亦可藥用,但蒼耳為有毒植物,以果實(shí)為最毒。由此在治療的計(jì)劑量上,需要保障其治療的效果要控制劑量。其中的川芎、薄荷則歸屬于肝經(jīng),由此在上述藥物的選擇上,則可作用于對(duì)于患者的肝功能發(fā)揮了較為理想的調(diào)節(jié)作用。曾有學(xué)者利用開(kāi)展以實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究分析下,報(bào)道了在中藥薄荷中,通過(guò)在薄荷提取物的分析下,是可達(dá)到對(duì)肝損傷的有較強(qiáng)的抗氧化能力的結(jié)果[9]。而對(duì)于在川芎防治肝纖維化的相關(guān)研究表明下,川芎達(dá)到護(hù)肝的作用機(jī)制分析下,是可能與大麻素受體相關(guān)信號(hào)通路相關(guān),從而達(dá)到了對(duì)于肝星狀細(xì)胞增殖發(fā)揮了較為理想的抑制性作用[10],而在上述的這些研究分析下,則表明了在歸肝經(jīng)的藥物分析下,則可能是對(duì)肝臟中,發(fā)揮了有保護(hù)性的作用。而在藥物的分析上,白芷、辛夷、法半夏則主要是系歸肺、胃經(jīng),由此上述的藥物對(duì)于患者的肺部、胃部相關(guān)疾病的治療上,將獲得顯著的改善作用。而在馬藏[11]等對(duì)蒼耳子與辛夷配伍的研究中,在小鼠中探究急性毒性的研究下,其表明蒼耳子與辛夷開(kāi)展以配伍的效果下,是可起到一定的對(duì)于增效減毒的作用;并且根據(jù)現(xiàn)代藥理研究下,在白芷中的有效成分分析中,其中的一種成分為歐芹素乙,則在藥理分析下,是具有較強(qiáng)的保肝作用,并可以減輕及緩解在肝臟中的顯微化進(jìn)程[12]。而在這些報(bào)道的結(jié)果分析下,是表明了辛夷與白芷聯(lián)合的治療作用下,是可以發(fā)揮較為理想的有保肝性的作用效果,而通過(guò)了在本次研究分析下,通過(guò)了在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的預(yù)測(cè)分析上,開(kāi)展以蒼耳子的藥源性肝毒機(jī)制的分析下,及開(kāi)展對(duì)于在預(yù)測(cè)本院臨床中,對(duì)患者實(shí)施以蒼耳子的相關(guān)治療上,對(duì)于在鼻病中藥物治療的分析下,是相對(duì)使用頻率最高的藥物。而在白芷的分析下,是可以達(dá)到降低蒼耳子在治療上,所導(dǎo)致出現(xiàn)的一類(lèi)藥源性肝毒的作用機(jī)制結(jié)果,其與競(jìng)爭(zhēng)了機(jī)體中的神經(jīng)活性配體-受體、卵巢類(lèi)固醇生成等通道的分析下,是一種相關(guān)的結(jié)果。

綜上所述,筆者認(rèn)為關(guān)于臨床安全使用蒼耳子治療鼻病的配伍方向可以歸肺、胃經(jīng)增效減毒的辛夷、白芷為主;以歸肝經(jīng),疏肝養(yǎng)肝作用的藥物配伍祛濕化痰藥為輔,以安全有效治療鼻病。