楊婷 楚堯娟 史香芬 杜書章

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部 河南鄭州 450052）

血管性癡呆（Vasculardementia,VD）主要由腦血管病變引起，尤以腦梗死最為常見，好發(fā)于老年群體，主要臨床表現(xiàn)為認知功能障礙、日常生活能力減退、人格或情緒改變等，給患者家庭及社會帶來沉重負擔，嚴重影響患者生存質(zhì)量[1]。臨床主要以治療原發(fā)疾病、營養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦循環(huán)等為主[2]。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，臨床常用于治療VD，雖可有效改善臨床癥狀，但長期服用易引發(fā)厭食、腹瀉等不良反應(yīng)，且難以控制疾病進展[3]。前列地爾在改善微循環(huán)、降血脂、改善血液流變學(xué)方面具有重要作用[4]。本研究探究前列地爾聯(lián)合多奈哌齊治療VD的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取醫(yī)院2019年5月至2022年1月收治的腦梗死后VD患者94例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（47例）和聯(lián)合組（47例）。兩組性別、年齡、病程、癡呆程度、合并癥等一般資料相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準通過（2019-KY-051）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

指標 對照組（n=47）聯(lián)合組（n=47） t/χ2 P性別[例（%）]0.184 0.668年齡（歲）病程（月）癡呆程度[例（%）]男女 輕度0.290 0.589 0.174 0.773 0.558 0.677合并癥[例（%）]中度高血壓糖尿病31（65.96）16（34.04）67.14±6.42 5.02±1.59 19（40.43）28（59.57）17（36.17）12（25.53）29（61.70）18（38.30）66.75±6.62 4.83±1.54 21（44.68）26（55.32）15（31.91）13（27.66）0.190 0.055 0.663 0.815

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準符合腦梗死后VD相關(guān)診斷標準[5]；MMSE評分低于24分；患者及家屬知情本研究并簽署承諾書。

1.2.2 排除標準阿爾茲海默癥或其他原因引起的癡呆；對本研究藥物過敏；合并惡性腫瘤；伴有免疫系統(tǒng)障礙；精神類疾病。

1.3 治療方法入組后，給予所有患者營養(yǎng)腦神經(jīng)、抗血小板聚集等常規(guī)藥物治療，根據(jù)患者具體情況給予降壓、降糖等對癥治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊片（國藥準字H20010723）治療，于睡前口服，5 mg/次，1次/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上給予前列地爾注射液（國藥準字H10980023）聯(lián)合治療，將10μg前列地爾注射液+0.9%氯化鈉注射液20 ml靜脈注射，1次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標（1）臨床療效。顯效：MMSE評分升高率＞20%；有效：20%≥MMSE評分升高率＞10%；無效：未達以上標準?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）治療前及治療2周后采用MMSE評估患者認知功能障礙程度，包含定向力（10分）、語言（9分）、回憶力（9分）、記憶力（3分）、注意力及計算力（5分）5個項目，總分0～30分，分為輕度（≥21分）、中度（10～20分）、重度（≤9分）；采用CDR評估患者癡呆程度，包含記憶力、社會事物、個人照料、定向力、判斷和解決問題的能力、家庭生活及業(yè)余愛好6個項目，按照健康（0分）、可疑癡呆（0.5分）、輕度癡呆（1分）、中度癡呆（2分）、重度癡呆（3分）計分，計算均值，總分0～3分，得分越高表示癡呆越嚴重。（3）分別于治療前、治療2周后，采集患者空腹狀態(tài)下外周靜脈血，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心處理5 min，取上層血清，靜置（-20℃）待檢。取上述血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、腦源性神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子（BDNF）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）、和肽素（Copetin）水平，試劑盒分別購自上海酶聯(lián)科技生物有限公司（NO、VEGF、ET-1、BDNF）、上海瓦蘭生物科技有限公司（Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin）。（4）于治療前及治療后1個月評估患者生存質(zhì)量。采用腦卒中影響量表（SIS）評估，包含力氣、移動能力、手功能、情緒、日常生活活動、交流、參與、記憶與思維8個維度，共計100分，總分越高表示患者生存質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較聯(lián)合組臨床總有效率（95.74%）高于對照組（78.72%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組MMSE、CDR評分比較治療前兩組MMSE、CDR評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后，聯(lián)合組MMSE評分高于對照組，CDR評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組MMSE、CDR評分比較（分，±s）

表3 兩組MMSE、CDR評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

CDR評分治療前 治療2周后聯(lián)合組對照組組別 n MMSE評分治療前 治療2周后47 47 t P 17.35±3.14 16.67±3.62 0.973 0.333 25.43±4.17*20.26±3.85*6.245 0.000 1.93±0.48 1.88±0.42 0.537 0.592 0.78±0.24*1.13±0.33*5.880 0.000

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能指標比較治療前，兩組NO、VEGF、ET-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后，聯(lián)合組NO、VEGF水平高于對照組，ET-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血管內(nèi)皮功能指標比較（±s）

表4 兩組血管內(nèi)皮功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

VEGF（nmol/ml）治療前 治療2周后聯(lián)合組對照組組別 n NO（μmol/L）治療前 治療2周后ET-1（μg/L）治療前 治療2周后47 47 t P 62.18±6.39 61.73±7.14 0.322 0.748 89.45±10.17*74.63±8.44*7.688 0.000 92.57±7.24 93.69±8.14 0.705 0.483 69.52±7.08*81.48±6.55*8.501 0.000 8.59±1.27 8.74±1.43 0.538 0.592 16.38±3.32*12.57±3.19*5.673 0.000

2.4 兩 組 血 清BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比較治療前，兩組BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后，聯(lián)合組血清BDNF水平高于對照組，Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血清BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比較（±s）

表5 兩組血清BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

Copetin（pmol/L）治療前 治療2周后聯(lián)合組對照組組別 n BDNF（μg/L）治療前 治療2周后Lp-PLA2（μg/L）治療前 治療2周后VILIP-1（ng/L）治療前 治療2周后47 47 t P 4.67±1.15 4.83±1.24 0.649 0.518 7.85±1.37*6.24±1.46*5.513 0.000 44.68±5.29 45.22±6.04 0.461 0.646 17.34±3.29*22.82±4.17*7.073 0.000 657.26±53.17 664.18±47.23 0.667 0.506 452.09±31.76*498.17±34.25*6.763 0.000 6.08±1.41 6.16±1.52 0.265 0.792 2.05±0.34*3.21±0.49*13.334 0.000

2.5 兩組SIS評分比較治療后1個月，聯(lián)合組SIS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組SIS評分（分，±s）

表6 兩組SIS評分（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后1個月聯(lián)合組對照組47 47 t P 45.63±5.27 46.28±6.15 0.550 0.584 68.11±7.26*59.46±6.38*6.136 0.000

3 討論

隨著我國老齡化問題加劇，VD發(fā)病率也呈逐年上升趨勢[6]。目前臨床尚無根治VD的特異性藥物，如何提高臨床療效仍是臨床研究重點方向[7]。多奈哌齊主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有高選擇性，口服后迅速起效，且藥效持久[8]。多奈哌齊可提高乙酰膽堿水平，通過可逆性抑制膽堿酯酶水解，促進神經(jīng)細胞傳導(dǎo)，降低腦組織、神經(jīng)元損傷，從而改善腦功能，提高VD患者認知水平[9]。

前列地爾屬于天然前列素類物質(zhì)，具有高生物活性，有研究表明其可有效改善患者學(xué)習、記憶功能，在腦卒中預(yù)防性治療中具有重要作用[10]。前列地爾可通過擴張血管，減小血管外周阻力；抑制血小板凝聚，逆轉(zhuǎn)活化的血小板，促進溶解血栓，進而改善腦部血液循環(huán)；促進甘油三酯水解，激活脂蛋白酶，從而降低血液黏度、調(diào)節(jié)血脂；還可促進乙酰膽堿分泌，改善腦組織缺氧、缺血程度，從而降低認知功能損傷[11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率、MMSE評分、SIS評分、血清NO、VEGF水平高于對照組，CDR評分、血清ET-1水平低于對照組。表明前列地爾與多奈哌齊聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同增效作用，擴張血管，降低血管阻力，改善血管內(nèi)皮功能，促進腦循環(huán)、神經(jīng)細胞傳導(dǎo)，緩解腦組織、神經(jīng)元損傷，從而改善患者臨床癥狀，增強患者認知功能，降低癡呆程度，提高生存質(zhì)量。

VILIP-1是臨床常用的腦損傷生物學(xué)標志物，主要表達于腦組織中，可通過結(jié)合神經(jīng)細胞中的Ga2+介導(dǎo)細胞信號傳導(dǎo)，并影響β-淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白磷酸化，從而降低神經(jīng)元細胞生理功能，促進VD疾病進展[12]。Copetin由垂體、下丘腦合成分泌，可反映機體炎癥、應(yīng)激反應(yīng)程度，有研究表明其在預(yù)測腦梗死預(yù)后及病死率方面具有良好的價值[13]。BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進神經(jīng)細胞增殖、生長，對受損神經(jīng)元具有修復(fù)作用，從而改善患者記憶、認知、學(xué)習功能[14]。Lp-PLA2可在腦組織缺氧缺血時聚集單核細胞、巨噬細胞，導(dǎo)致血栓、動脈粥樣硬化斑塊形成[15]。本研究選取以上血清指標評估聯(lián)合用藥的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的血清BDNF水平高于對照組，Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平低于對照組，進一步表明前列地爾與多奈哌齊聯(lián)合用藥可促進神經(jīng)細胞增殖、生長，修復(fù)并保護神經(jīng)元，抑制單核細胞、巨噬細胞聚集，促進血液循環(huán)，改善VD患者預(yù)后。

綜上所述，采用前列地爾、多奈哌齊聯(lián)合用藥治療腦梗死后VD可顯著改善患者臨床癥狀，促進血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，改善腦部血液循環(huán)，提高認知功能水平，降低癡呆程度，提高臨床療效。