劉芳 陳軍 黃斌 馮婷 薛立芝

2020年的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，參照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患病率上升至11.2%，肥胖和超重是T2DM發(fā)病的重要危險因素[1]。T2DM患者中，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率高達(dá)78%[2]。T2DM早期無明顯臨床表現(xiàn)，但隨著疾病發(fā)展，會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。肝臟瞬時彈性成像技術(shù)是近年來新興的超聲檢查方法，以脂肪衰減參數(shù)（fatty attenuation parameter，F(xiàn)AP）定量評估脂肪肝的程度。本研究以FAP為基準(zhǔn)構(gòu)建無創(chuàng)預(yù)警模型，探討肝臟瞬時彈性成像技術(shù)聯(lián)合血生化指標(biāo)對T2DM的早期預(yù)警價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年1月至2021年7月杭州市西溪醫(yī)院收治的糖調(diào)節(jié)受損（空腹血糖受損、糖耐量異常）患者168例和T2DM患者37例，合計男138例，女67例；年齡13～71（37.37±11.55）歲。糖代謝異常標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會修訂的《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]，判斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）1型糖尿病和妊娠期糖尿病或特殊類型的糖尿病;（2）合并酒精性肝病和傳染性疾病，如乙肝、丙肝；（3）合并心、腦、肝、腎等著重要器官器質(zhì)性病變者;（4）合并其他惡性腫瘤疾病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 糖代謝分類標(biāo)準(zhǔn)（mmol/L）

1.2 檢查方法

1.2.1 肝臟瞬時彈性成像數(shù)據(jù)收集 使用肝臟瞬時彈性成像儀（FibroTouch第三代，中國海斯凱爾公司）對患者進(jìn)行FAP測量，具體方法參照用戶手冊。檢查時，患者仰臥位，右手抱頭，選擇右腋前線至腋中線7、8、9肋間為檢測點，檢查者維持探頭與掃查部位的垂直和固定，避開脈管系統(tǒng)的肝實質(zhì)進(jìn)行測量，囑被檢查者平靜呼吸，連續(xù)有效檢測10次，取中位數(shù)作為最終結(jié)果，檢測偏差值＜中值數(shù)據(jù)的1/3及操作成功率＞60%，被認(rèn)為是有效的測量。結(jié)果以FAP表示，脂肪肝分度標(biāo)準(zhǔn)：FAP＜240 db/m為非脂肪肝期、240～265 db/m為輕度脂肪肝期、266～296 db/m為中度脂肪肝期、＞296 db/m為重度脂肪肝期。以上操作均由接受過專業(yè)培訓(xùn)的同一位醫(yī)生測得。

1.2.2 血生化指標(biāo)檢測 糖化血紅蛋白（HbA1C）檢測試劑為上海執(zhí)誠生物科技股份有限公司的膠乳凝集反應(yīng)法試劑，＜6.5%正常，≥6.5%異常?？崭寡堑臋z測試劑為上?？迫A生物工程股份有限公司氧化酶法試劑；具體檢測操作標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行，之后利用日本東芝TBA-120RF全自動生化分析儀對檢測項目進(jìn)行檢測。同時檢測患者TC、TG、HDL、LDL、HbA1C、空腹胰島素、血清游離脂肪酸等血生化指標(biāo)，并計算BMI。

1.3 分組及觀察指標(biāo) 205例患者按照2∶1隨機(jī)分組，分為建模組與驗證組。建模組136例，其中糖調(diào)節(jié)受損患者112例，T2DM患者24例。驗證組69例，其中糖調(diào)節(jié)受損患者56例，T2DM患者13例。（1）比較建模組與驗證組患者臨床參數(shù)，包括性別、年齡、BMI、FAP、TC、TG、HDL、LDL、HbA1C、空腹胰島素、游離脂肪酸、空腹血糖、餐后2 h血糖等。（2）比較建模組糖調(diào)節(jié)受損患者與T2DM患者臨床參數(shù)。（3）分析建模組患者發(fā)生T2DM的獨立危險因素，并建立回歸方程，即無創(chuàng)預(yù)警模型。（4）在驗證組中評估無創(chuàng)預(yù)警模型和其他單項指標(biāo)對T2DM的早期預(yù)警效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。發(fā)生T2DM的危險因素分析采用多因素二元logistic回歸。采用ROC曲線評估無創(chuàng)預(yù)警模型對T2DM的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建模組與驗證組患者臨床參數(shù)比較 建模組與驗證組患者性別、年齡、BMI、FAP 值、TC、TG、HDL、LDL、HbA1C、游離脂肪酸、空腹胰島素、餐后2 h血糖比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 建模組與驗證組患者臨床參數(shù)比較

2.2 建模組糖調(diào)節(jié)受損患者與T2DM患者臨床參數(shù)比較 建模組T2DM患者年齡、BMI、FAP、HbA1C、空腹胰島素和游離脂肪酸均高于糖調(diào)節(jié)受損患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 建模組糖調(diào)節(jié)受損患者與T2DM患者臨床參數(shù)比較

2.3 發(fā)生T2DM的危險因素分析及無創(chuàng)預(yù)警模型的建立 對建模組采用二元logistic多因素回歸分析發(fā)生T2DM的獨立危險因素，結(jié)果顯示，年齡（AGE）、FAP和HbA1C均是發(fā)生T2DM的獨立危險因素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。以此建立回歸方程：無創(chuàng)預(yù)警模型=-19.48+0.066AGE+0.834HbA1C+0.052FAP。對無創(chuàng)預(yù)警模型進(jìn)行霍斯默-萊梅肖擬合優(yōu)度檢驗，F(xiàn)=6.127，P＞0.05，模型擬合優(yōu)度效果較好。

表4 建模組發(fā)生T2DM的危險因素分析

2.4 無創(chuàng)預(yù)警模型和其他單項指標(biāo)對T2DM的早期預(yù)警效能分析 在驗證組中利用ROC曲線分析評估無創(chuàng)預(yù)警模型和其他單項指標(biāo)對T2DM的早期預(yù)警效能，結(jié)果顯示，無創(chuàng)預(yù)警模型診斷T2DM的AUC為0.868，優(yōu)于年齡（0.564）、FAP（0.815）及 HbA1C（0.789）等單因素預(yù)測效能，無創(chuàng)預(yù)警模型最佳截斷值為4.01，靈敏度為0.85，特異度為0.88。見表5。

表5 無創(chuàng)預(yù)警模型和其他單項指標(biāo)對T2DM的早期預(yù)警效能分析

3 討論

肝臟瞬時彈性成像技術(shù)是近年來基于剪切波的超聲無創(chuàng)檢查方法，目前已經(jīng)成熟應(yīng)用于臨床。該技術(shù)是一種非侵入性超聲瞬時彈性成像診斷技術(shù)。肝臟瞬時彈性成像技術(shù)用超聲波信息在肝組織中傳播，受肝細(xì)胞中脂滴的影響而出現(xiàn)顯著減弱的特性，并以FAP定量地表示肝臟脂肪變程度[3]。測量結(jié)果是經(jīng)過儀器精密計量的具體數(shù)值，可避免主觀因素引起的人為偏差，顯著增強(qiáng)測量的準(zhǔn)確度、可靠性和可重復(fù)性。目前已有大量研究證實了肝臟瞬時彈性成像技術(shù)對NAFLD的重要臨床診斷價值[4-6]。本研究建立基于FAP對T2DM的無創(chuàng)預(yù)警模型。

本研究結(jié)果表明，將205例患者按照2∶1隨機(jī)分組后，對建模組136例患者進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析后，發(fā)現(xiàn)年齡、FAP和HbA1C是發(fā)生T2DM的獨立危險因素。建模組患者年齡10歲～、20歲～、30歲～、40歲～、50歲～、60歲～各年齡段人群占比依次為2.4%、28.8%、36.4%、17.1%、10.2%、4.9%，可以發(fā)現(xiàn)在20～40歲的年齡占比最多，也可以看出逐漸年輕化，病因可能是不良飲食習(xí)慣、不規(guī)律作息以及長時間久坐等生活習(xí)慣，高危因素年輕化導(dǎo)致慢性疾病的暴發(fā)提早出現(xiàn)[7]。相比于中老年人，青少年的T2DM比較隱蔽，在治療、管理、監(jiān)控上均有相當(dāng)?shù)碾y度，且起病早的特征將會帶來更大的社會疾病負(fù)擔(dān)，因此應(yīng)更加重視。HbA1C為源于紅細(xì)胞中的Hb和與血漿中糖類緊密結(jié)合的物質(zhì)，因為HbA1C是經(jīng)過不可逆的糖化反應(yīng)而慢慢形成的，既不受日常血糖水平波動影響，也不受飲食或運(yùn)動等外界條件短時變動影響，因此可以很有效地通過反應(yīng)方式測定人體過去3個月左右的血糖狀況，所以被視為開展糖尿病相關(guān)結(jié)局的臨床試驗中不可或缺的重要指標(biāo)[8]。美國糖尿病學(xué)會和WHO相繼將HbA1C6.5%納入糖尿病的判斷標(biāo)準(zhǔn)，中國2型糖尿病防治指南提出在中國成人中HbA1C診斷糖尿病的最佳截斷值為6.2%～6.4%，以6.3%的依據(jù)為多[9]。本研究發(fā)現(xiàn)HbA1C最佳截斷值為6.5%時，對T2DM的診斷具有較高的臨床價值，與文獻(xiàn)相符。

有研究人員報道，因肥胖癥和胰島素抵抗是引起NAFLD和T2DM的常見風(fēng)險原因及發(fā)生機(jī)制[10]，兩者通常合并存在。目前大量的調(diào)查結(jié)果表明用肝臟瞬時彈性成像技術(shù)檢測不同程度的脂肪肝患者，F(xiàn)AP明顯不同，并且也和與脂肪肝程度密切相關(guān)[11-12]，表明針對多數(shù)脂肪肝患者，瞬時彈性成像技術(shù)顯示了良好的應(yīng)用前景。而且肝臟瞬時彈性成像技術(shù)檢查無創(chuàng)，可重復(fù)性高，可用于指導(dǎo)臨床治療及隨訪療效。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AP在317.5 db/m時診斷T2DM的AUC為0.815，其靈敏度和特異度分別為0.54和0.88。

綜上所述，年齡、脂肪衰減和HbA1C都是T2DM發(fā)生的影響因素，由此建立的無創(chuàng)預(yù)警模型對T2DM有良好的預(yù)警效能，而且方法簡單易行、無創(chuàng)，可重復(fù)性較高，有較好的臨床應(yīng)用價值。