王慧芳，黃織春

根據《暈厥診斷與治療中國專家共識（2018）》［1］，血管迷走性暈厥（vasovagal syncope，VVS）是暈厥中最常見的類型，心電圖檢查、直立傾斜試驗（head-up tilt test，HUTT）和血漿腺苷水平檢測是診斷VVS的方法。但目前VVS的診斷和治療仍存在爭議。雖然大多數VVS患者預后良好，但其仍有發(fā)生惡性心律失常的可能，因而應通過無創(chuàng)、便捷的方式早期診斷VVS并積極預防并發(fā)癥的發(fā)生［2］。心室復極化指標通常被用來預測惡性心律失常的發(fā)生［3-4］，其在VVS中作用的研究較少。本文通過回顧相關文獻，重點分析HUTT期間心室復極化指標、血漿腺苷水平與VVS的關系，以期為VVS的臨床診斷、治療及預后改善提供參考。

1 VVS簡介

暈厥被定義為由一過性全腦灌注不足引起的突然的短暫意識喪失（transient loss of consciousness，T-LOC）和肌張力喪失，其特征是起病快、持續(xù)時間短和自發(fā)性，并能完全恢復。暈厥發(fā)作時患者由于肌張力的喪失不能夠維持正常的體位而跌倒，但暈厥發(fā)作前常有先兆癥狀，如黑矇、大汗、頭暈等［1］。暈厥在普通人群中極為常見，暈厥患者占急診科患者的1%～3%，占住院患者的6%，約有50%的普通人在一生中會發(fā)生一次暈厥［5-6］。參考《2018年ESC暈厥診斷和管理指南》［7］，根據病理生理特征可將暈厥分為神經介導性暈厥（反射性暈厥）、直立性低血壓暈厥和心源性暈厥。神經介導性暈厥是由神經內分泌系統(tǒng)及自主神經反射異常引起的周圍血管擴張和/或心動過緩而引起的暈厥，其中最常見的類型為VVS，其又稱為單純性暈厥，約占所有暈厥患者的70%，多見于青年女性，尤其是體弱者［8］。VVS又可分為三種類型，即血管抑制型、心臟抑制型和混合型。Bezold-Jarisch反射是VVS發(fā)生的主要機制，即VVS患者發(fā)生下肢靜脈淤血時其左心室血容量急劇減少，Bezold-Jarisch反射環(huán)興奮，交感神經張力反射性增高，導致心室處于近乎排空的高收縮狀態(tài)，進而刺激心室機械感受器的C纖維，使迷走神經活性增強，引起周圍血管阻力下降和/或心率減慢，病情嚴重者會發(fā)生意識喪失、暈厥［9-10］。1986年，KENNY等［11］首次將HUTT用于VVS患者中，目前其已成為診斷VVS的“金標準”［12-13］。HUTT過程中，人體姿勢從仰臥位變?yōu)橹绷⑽粫r，可觸發(fā)機體的自主神經系統(tǒng)調節(jié)和神經體液調節(jié)以對抗體位性血流動力學改變［13］。大量試驗表明，HUTT陽性暈厥患者傾斜前腎上腺素（epinephrine，EPI）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平輕度升高，傾斜后EPI水平明顯升高［14-17］。而自主神經系統(tǒng)和神經體液調控障礙可能導致血壓下降，從而誘發(fā)HUTT陽性，即出現(xiàn)暈厥或暈厥前兆且伴有血壓下降〔收縮壓≤80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≤50 mm Hg，平均動脈壓下降＞25%〕或心率明顯減慢（心率＜50次/min、竇性停搏時間＞3 s、交界性逸搏心律、一過性二度及以上房室傳導阻滯）［12，18］。

2 HUTT期間心室復極化指標與VVS的關系

心電圖作為最便捷且無創(chuàng)的檢查方法，在暈厥的診斷、危險分層和評估中均起著重要作用，其不僅可以診斷VVS，還可以分析意識喪失的原因，進而有助于指導患者的早期治療［19］。正常心肌細胞動作電位是由去極化和復極化離子電流形成的，其中去極化是0期鈉離子內流，逐漸形成了“內正外負”的膜電位差，心室快速除極階段對應心電圖中的QRS波群；復極化則是1～4期多種離子通道開放，形成多種跨膜電流，但以鉀離子外流為主，后在離子泵的作用下膜電位恢復，回到靜息期，J點、ST段和T波代表心室復極化過程。除了QT間期（QT interval，QT）、校正QT間期（corrected QT interval，QTc）和QT間期離散度（QT interval dispersion，QTd）外，隨著研究的不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)了T波峰-末間期（T peak-T end interval，Tp-Te）、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc、JT間期、校正JT間期（corrected JT interval，JTc）、JT間期離散度（JT interval dispersion，JTd）、JT延長指數（JT prolongation index，JTI）等新型心室復極化指標［20-21］。研究顯示，自主神經張力的增高及減弱均會對心室復極化產生影響，交感神經張力增高時QT明顯縮短，并伴有T波形態(tài)改變，而副交感神經張力增高時QT則延長［22］。

2.1 HUTT期間QT、QTc、QTd與VVS的關系 心電圖上的QT反映了心室去極化和復極化的總時間，其中復極化時間是影響QT的主要因素。通常QT會隨著年齡增長而延長，且女性比男性長；QT還受心率影響，即心率越慢，QT越長，QT持續(xù)時間對心率的依賴性被認為是心室心肌的內在電生理特性［23］。在HUTT期間，自主神經系統(tǒng)的變化包括交感神經張力增加、副交感神經張力下降和血液中兒茶酚胺水平升高［14，24］。而自主神經系統(tǒng)的這些變化可通過影響心室肌的動作電位持續(xù)時間（action potential duration，APD）而直接影響QT，并通過調節(jié)RR間期間接影響QT［25］，使HUTT期間VVS患者的QT縮短［26］。

由于QTc受心率影響較大，臨床上通常采用Bazett公式計算QTc以排除心率的影響［26］。暈厥患者HUTT期間QTc會明顯延長，分析原因為患者體位變化可導致心率加快，而QT縮短程度小于RR間期縮短程度，所以計算出的QTc會明顯延長［27-28］。QTd是心電圖中各導聯(lián)間QT的變異程度，代表心室復極的不同步性和電不穩(wěn)定性，是標志性電活動指標，有助于預測惡性心律失常的發(fā)生。QTd特別是T波形態(tài)與交感神經功能有關，交感神經興奮時T波頂點后移，QTd延長。另外，VVS患者的心臟自主神經支配不平衡，左側心臟交感神經沖動強，右側弱，導致心室肌復極不一致性增加，進而引起QTd延長［29-30］。QTc和QTd可以被認為是暈厥嚴重程度的可能獨立標志物，是診斷患者預后較差和心源性暈厥的標志物［31］。根據舊金山暈厥法則（San Francisco Syncope Rule，SFSR）、暈厥指南研討（Evaluation of Guidelines in Syncope Study，EGSYS）評分［32］和OESIL（Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio）評分［33］，與暈厥低風險患者相比，暈厥高風險患者的QTc和QTd明顯延長，QTc和QTd的延長程度與暈厥嚴重程度相關。因此，QTc、QTd在暈厥的診斷及預后評估中起著重要的作用。

綜上，在HUTT期間，VVS患者的QT縮短，而QTc、QTd延長，且QTc、QTd延長通常提示患者的預后較差。

2.2 HUTT期間Tp-Te、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc與VVS的關系

Tp-Te被定義為T波峰值到T波終點返回等電位線點的間隔。對于倒T波，從倒T波的最低點到T波返回等電位線點的末端測量Tp-Te，未考慮U波。在存在“駝峰”T波的情況下，T波的第一個峰值用于測量Tp-Te［34］。在完整的人類心臟中，右心室（right ventricle，RV）薄壁和左心室（left ventricle，LV）厚壁之間的復極化差異可能占主導地位，這反映了物種差異。在這種情況下，Tp-Te被提議作為衡量心肌透壁性復極離散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）的指標［35］。心室肌至少包括三種在電生理上存在差異的細胞類型，即心內膜細胞、M細胞和心外膜細胞，這三種細胞在復極化過程中的差異有助于心電圖記錄T波。而T波的峰值與心外膜細胞復極一致，T波的終點與M細胞復極一致，這證實了Tp-Te是衡量TDR指標的說法［36-37］。早期研究表明，TDR與折返性心律失常有關，TDR延長與室性快速性心律失常（ventricular tachyarrhythmia，VT）的可誘導性及自發(fā)性相關，而Tp-Te是衡量TDR的指標，因此其延長可能預測VT的發(fā)生［38-39］。雖然VVS患者大多預后良好，但仍有可能發(fā)生惡性心律失常，所以無論其預后如何，在治療上均應該積極預防并發(fā)癥的出現(xiàn)，而Tp-Te可能是評估暈厥兒童室性心律失常隱藏風險的有用指標，這一點在KOLARCZYK等［40］的研究中得到了證實，在HUTT的后傾斜階段，具有VVS和可變T波形態(tài)的兒童比心因性假性暈厥兒童的Tp-Te長（100 ms比65 ms）。其次，MARKIEWICZ-?OSKOT等［41］研究發(fā)現(xiàn)，Tp-Te和QTc延長以及異常T波形態(tài)（雙峰和/或平坦T波）可被視為暈厥嚴重程度的可能獨立標志物，在HUTT直立傾斜階段，Tp-Te延長（＞70 ms）有助于識別更易發(fā)生室性心律失常的VVS兒童，且效果優(yōu)于QTc延長（＞427 ms）。另外，AMOOZGAR等［36］調查顯示，在HUTT陽性的暈厥患兒中，V1導聯(lián)的Tp-Te和Tp-Te離散度明顯增加。由此可見，Tp-Te對暈厥的診斷及患者預后的評估有重要作用。

Tp-Te/QT是一種相對較新的心室復極化指數，其定義為從T波峰值到切線與等電線交點的時間［42］。Tp-Te/QT消除了心率變異性和個體QT變異的混雜影響，所以被認為是比Tp-Te更敏感的心律失常指標。既往研究中，Tp-Te和Tp-Te/QT可作為危及生命的心律失常的新型非侵入性標志物，其有助于區(qū)分良性室性期前收縮（ventricular premature contraction，VPC）和惡性多形性室性心動過速（polymorphic ventricular tachycardia，PVT）［43］、J波綜合征［44］、長QT綜合征［45］。SUCU等［21］的試驗證實了神經介導性暈厥患者心室復極化參數尤其新型參數發(fā)生異常，且神經介導性暈厥與Tp-Te延長及Tp-Te/QT和Tp-Te/QTc升高相關。

綜上，在HUTT期間，VVS患者的Tp-Te延長，Tp-Te/QT和Tp-Te/QTc升高。

2.3 HUTT期間JT間期、JTc、JTd、JTI與VVS的關系 JT間期可反映心室復極化的總時間。在臨床工作中，JT間期和JTc的應用不及QT和QTc廣泛，但有研究者認為JT間期比QT更適合作為心室復極化的量度［46］。這似乎是有道理的，因為在正常傳導中，QT很大程度上是由去極化和復極化的總時間決定的，而JT間期與心室復極化總時間相對應。同樣，研究顯示，JT間期獨立于QRS時限，所以JT間期比QT更能代表特定的復極化時間［47］。另外，對于JTc、JTd和JTI，SALIM等［48］指出JTc是復極化的獨立量度，與去極化過程無關。JTd則可反映心室肌復極的不同步性和電不穩(wěn)定性程度，JTd越大，患者越易發(fā)生室性心律失常和心源性死亡［49］。JTI的計算方法為JTI=（JT間期/518）×（心率+100）［50］。JT間期、JTc、JTd、JTI目前在臨床中應用尚不廣泛，目前有研究證實了神經介導性暈厥患者的JTc、JTd、JTI延長［21］。

綜上，在HUTT期間，JT間期、JTc、JTd、JTI作為新型心室復極化指標在VVS的診斷和預后評估中也起著重要作用，但其原理尚待進一步探索。

3 血漿腺苷水平與VVS的關系

腺苷是細胞外基質中普遍存在的一種核苷，其主要由三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）去磷酸化為單磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP），而后AMP又分別通過胞質5'-核苷酸酶和細胞外CD39、CD73去磷酸化而形成［51］。ATP和腺苷通過調節(jié)心臟自主神經對心臟進行神經控制并可在傳導系統(tǒng)中產生負性變時和變導效應，這個過程與暈厥發(fā)作的機制相似［52］。研究表明，與無暈厥的正常對照者相比，典型的VVS患者血漿腺苷水平明顯升高［53］。SAADJIAN等［54］研究表明，在暈厥期間，患者血漿腺苷水平與基線時相比平均增加52%；且血漿腺苷水平越高，在HUTT期間患者暈厥癥狀出現(xiàn)得越早，心率減慢越多。綜上，VVS患者血漿腺苷水平升高，這可能有助于VVS的診斷、分型及治療方案的選擇。目前關于血漿腺苷水平與VVS關系的研究較少，尚需要大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。

4 小結及展望

心室復極化指標、血漿腺苷水平及VVS均受自主神經的調節(jié)，三者之間存在密切的關系。目前的研究結果證明，在HUTT期間，VVS患者QT縮短，QTc、Tp-Te、JTc延長，QTd、Tp-Te/QT、Tp-Te/QTc、JTd、JTI升高，這對VVS的診斷及患者預后的評估有重要作用。心電圖檢查雖然操作簡單、方便，但其診斷VVS仍存在假陰性情況，故需要通過生化指標輔助診斷。腺苷是一種重要的調節(jié)劑，通過測量血漿腺苷水平，可對VVS的診斷、分型及治療做補充性指導。但對于各心室復極化指標、血漿腺苷水平與VVS的相關程度以及與VVS不同亞型之間的關系等問題仍需臨床大數據的支持，且新型復極化指標與VVS之間的相關性及這些參數的病理生理、自主神經作用機制和存在的臨床意義仍需進一步探究。

作者貢獻：王慧芳進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；黃織春進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。