梁 靚 綜述 楊 碩 李 蓉 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100191)

慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis，CE)是漿細(xì)胞浸潤到子宮內(nèi)膜間質(zhì)區(qū)域引起的一種持續(xù)性炎癥[1]，癥狀隱匿，易被忽視，越來越多的研究顯示CE與不孕癥、反復(fù)妊娠丟失(recurrent pregnancy loss, RPL)、輔助生殖技術(shù)中反復(fù)著床失敗(recurrent implantation failure，RIF)等相關(guān)[2]，是近年來生殖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。CE無明顯臨床癥狀，臨床診斷困難，隨著宮腔鏡檢查的廣泛應(yīng)用，目前主要通過宮腔鏡和組織病理學(xué)診斷。宮腔鏡是診斷和治療宮腔內(nèi)病變的微創(chuàng)方法，性價(jià)比高，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低，亦可獲得定位活檢，故在診斷CE以及評價(jià)治療轉(zhuǎn)歸中的價(jià)值得到持續(xù)關(guān)注。本文對宮腔鏡診斷育齡期女性CE進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 CE宮腔鏡下特征

宮腔鏡診斷CE尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Cicinelli等[3]系統(tǒng)性分析納入9篇宮腔鏡對CE診斷的文獻(xiàn)，提出宮腔鏡診斷CE標(biāo)準(zhǔn)，是目前比較公認(rèn)的宮腔鏡下特征：①草莓征：廣泛充血的子宮內(nèi)膜，中心點(diǎn)呈白色；②局灶性充血；③出血點(diǎn)：局灶性紅色區(qū)域，邊緣清晰不規(guī)則，可能與毛細(xì)血管連續(xù)；④微息肉：子宮內(nèi)新生的小息肉，<1 mm，有明顯的血管軸相連，分布在病灶區(qū)域或整個(gè)子宮內(nèi)膜表面；⑤由于間質(zhì)水腫(分泌期正常表面)，卵泡期子宮內(nèi)膜出現(xiàn)厚重蒼白的外觀。Cravello等[4]描述宮腔鏡下CE的特征為“草莓征”，即充血的子宮內(nèi)膜中散在點(diǎn)狀白色腺體。Chen等[5]將其單獨(dú)作為鏡下診斷CE的特征標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，以CE 組織病理學(xué)診斷作為標(biāo)準(zhǔn)，敏感性、特異性分別為79.3%、84.9%。子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫是子宮內(nèi)膜增殖期出現(xiàn)的不規(guī)則增厚和蒼白，因受月經(jīng)周期影響鏡下特征差異較大，且隨宮腔鏡檢查時(shí)間延長，膨?qū)m液在子宮內(nèi)膜黏膜中積聚導(dǎo)致水腫，易干擾間質(zhì)水腫的診斷，故難以單獨(dú)診斷CE[6]，常與充血聯(lián)合診斷CE。一項(xiàng)回顧性研究納入910例宮腔鏡檢查，基于充血、間質(zhì)水腫這2個(gè)特征作為宮腔鏡診斷CE的特征標(biāo)準(zhǔn)，以CE 組織病理學(xué)診斷作為標(biāo)準(zhǔn)，敏感性91.8%，特異性92.9%，診斷準(zhǔn)確率92.7%[6]。子宮內(nèi)膜微息肉是位于子宮內(nèi)膜表面，直徑<1 mm的帶蒂或血管化的息肉，在液體宮腔鏡下常漂浮于宮腔中，由子宮內(nèi)膜覆蓋的血管化生組織構(gòu)成，特點(diǎn)是炎性細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞)聚集，與正常間質(zhì)細(xì)胞混合在小血管和腺體結(jié)構(gòu)周圍。Cicinelli等[7]報(bào)道820例宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜活檢，宮腔鏡檢查微息肉占11.7%，93.7%組織學(xué)證實(shí)為CE，在無微息肉的婦女中，CE發(fā)生率顯著降低，故認(rèn)為子宮內(nèi)膜微息肉是液體宮腔鏡檢查診斷CE的可靠指標(biāo)。

2 宮腔鏡下CE診斷的影響因素

宮腔鏡下診斷CE的準(zhǔn)確性受膨?qū)m介質(zhì)和檢查者經(jīng)驗(yàn)等多種因素影響，主要影響因素如下。

2.1 膨?qū)m介質(zhì)

子宮內(nèi)膜充血是診斷CE的一個(gè)重要鏡下特征，CO2作為宮腔鏡膨?qū)m介質(zhì)時(shí)，在膨脹宮腔的同時(shí)，壓力的突變引起毛細(xì)血管破裂，使子宮內(nèi)膜出血而降低診斷的可靠性，子宮內(nèi)膜微息肉亦被壓平于子宮內(nèi)膜表面而遺漏細(xì)微病變[7]。生理鹽水等液體作為膨?qū)m介質(zhì)時(shí)，可使宮腔平緩地?cái)U(kuò)張，持續(xù)沖洗宮腔黏液和內(nèi)膜出血，使視野清晰有利于診斷，子宮內(nèi)膜微息肉在流動液體漂浮更易被發(fā)現(xiàn)[7]。因此,目前現(xiàn)有的宮腔鏡下診斷CE的特征是指在液體膨?qū)m介質(zhì)下。

2.2 觀察者差異

由于對CE的子宮內(nèi)膜特征缺乏共識和檢查者經(jīng)驗(yàn)差異，宮腔鏡診斷準(zhǔn)確性在不同研究中差別較大。宋冬梅等[8]報(bào)道觀察者組內(nèi)和組間的kappa值分別為0.86、0.73，觀察者間子宮內(nèi)膜微息肉、充血和間質(zhì)水腫的kappa值分別為0.88、0.89、0.52，提示對子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫認(rèn)知不足，診斷有相當(dāng)程度的主觀性因素。為減少觀察者間的差異，Liu等[9]嘗試開發(fā)宮腔鏡形態(tài)學(xué)評分系統(tǒng)診斷CE，評分的參數(shù)是子宮內(nèi)膜彌漫性充血、出血點(diǎn)、局灶性充血、子宮內(nèi)膜血管擴(kuò)張、微息肉、息肉和反復(fù)人工授精失敗史，評分截?cái)嘀?2時(shí)，曲線下面積0.823，敏感性和特異性分別為 62.8% 和 91.7%，CE評分系統(tǒng)和組織病理學(xué)診斷中等一致性(k指數(shù)=0.529)，即宮腔鏡評分系統(tǒng)對CE具有較高的敏感性和特異性，有望減少觀察者間的變異，但尚無關(guān)于該評分系統(tǒng)臨床使用的報(bào)道。Cicinelli等[3]采用隨機(jī)對照研究將觀察者按照是否接受擬定宮腔鏡診斷CE標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，填寫100張宮腔鏡數(shù)字照片(50張CE，50張非CE)的問卷，結(jié)果顯示接受擬定CE標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)對觀察者在問卷中的得分有積極作用，且擬定標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)尤其提高觀察者識別CE的能力。由于宮腔鏡下CE的診斷是一個(gè)精細(xì)過程，是一種主觀的診斷工具，其診斷的準(zhǔn)確性取決于經(jīng)驗(yàn)，對診斷標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)可以縮小觀察者間的差異，提高對CE的認(rèn)知度，從而提高診斷的準(zhǔn)確率。

3 宮腔鏡診斷CE的準(zhǔn)確性

CE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織學(xué)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)存在漿細(xì)胞，漿細(xì)胞特征性表面抗原CD138是特異性的漿細(xì)胞標(biāo)記物，故HE染色聯(lián)合免疫組化篩查CD138是目前診斷CE的主要方式[10]。宮腔鏡下CE的診斷是否得到組織病理學(xué)的支持，診斷符合率如何，目前尚存在爭議。

Zargar等[11]報(bào)道在RIF和RPL人群中，以子宮內(nèi)膜充血、間質(zhì)水腫和子宮內(nèi)膜微息肉<1 mm作為宮腔鏡下CE特征，CE檢出率29.4%，以每20個(gè)高倍鏡視野(HPF)≥5個(gè)CD138 陽性細(xì)胞作為 CE診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，宮腔鏡診斷的敏感性、特異性分別為 86.36%、87.30%，認(rèn)為宮腔鏡對RIF和RPL人群的CE診斷是一種有效的方法，有較高的診斷價(jià)值。另一項(xiàng)前瞻性研究把充血和子宮內(nèi)膜微息肉<1 mm作為納入的RIF和RPL人群宮腔鏡下診斷CE特征，當(dāng)10個(gè)高倍鏡視野上觀察到≥5個(gè)漿細(xì)胞時(shí)CE診斷為陽性，宮腔鏡下CE檢出率24%，診斷的敏感性、特異性分別為40%、80%，敏感性較Zargar等的研究結(jié)果低，可能與觀察者間的差異和不同研究對CE的組織病理學(xué)定義不同。不同研究的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)混淆變量，目前對于確認(rèn)CE診斷所需的每高倍鏡視野漿細(xì)胞數(shù)量未達(dá)成共識[12]，亟需組織病理學(xué)診斷方法的標(biāo)準(zhǔn)化，有助于對不同研究結(jié)果進(jìn)行有意義的比較。

宋冬梅等[8]的研究納入因女性不孕、RPL、RIF及異常子宮出血等原因行宮腔鏡檢查、子宮內(nèi)膜組織活檢的育齡期女性1320例，子宮內(nèi)膜充血、子宮內(nèi)膜微息肉、子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫至少一個(gè)特征作為宮腔鏡下CE診斷標(biāo)準(zhǔn)，以10個(gè)高倍鏡視野≥1個(gè)CD138 陽性細(xì)胞作為 CE 組織病理學(xué)診斷陽性標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性、特異性分別為 60.3%，69.6%，診斷準(zhǔn)確率67.2%，認(rèn)為鏡下CE特征的出現(xiàn)應(yīng)引起觀察者的重視，并不能明確診斷，不應(yīng)將宮腔鏡檢查作為首選的診斷方法而替代組織病理學(xué)檢查，對于宮腔鏡下出現(xiàn)以上 CE 特征的患者應(yīng)進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢以明確診斷。Tsonis等[13]回顧性研究納入2675例門診宮腔鏡患者，54%的患者有≥1種CE的鏡下特征，在無鏡下CE特征的患者中，僅0.9%組織病理學(xué)證實(shí)為CE，提示宮腔鏡鏡下特征的高度陰性預(yù)測價(jià)值，微息肉和間質(zhì)水腫、充血聯(lián)合診斷的敏感性、特異性分別為18.18%、99.75%，診斷準(zhǔn)確率94.77%，在不孕癥、RPL患者中亦得出相似結(jié)論，即宮腔鏡檢查對于CE的陰性預(yù)測價(jià)值并不需要組織病理學(xué)上的證實(shí)。2項(xiàng)研究診斷準(zhǔn)確率的差異在于宮腔鏡下診斷CE的標(biāo)準(zhǔn)不同和適應(yīng)證不同所致。Cicinelli等[3]認(rèn)為不孕癥人群宮腔鏡診斷CE的敏感性和特異性更高，傾向于使用該項(xiàng)技術(shù)，在一般人群中宮腔鏡檢查的診斷準(zhǔn)確性是中等的，可能與對不孕癥婦女的檢查中，觀察者往往更專注，但亦有過度診斷CE的可能。

2020年一項(xiàng)meta分析納入15篇宮腔鏡CE診斷價(jià)值的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示≥2個(gè)宮腔鏡下CE特征在診斷中有更高的準(zhǔn)確性。由于不同研究宮腔鏡適應(yīng)證、鏡下特征和病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，宮腔鏡診斷CE的敏感性(40%～100%)和陽性預(yù)測值(37.8%～97.4%)差異較大，大多數(shù)研究的特異性和陰性預(yù)測值均較高，提示宮腔鏡檢查可能是排除CE診斷的有效工具，診斷CE的準(zhǔn)確性有一定局限性，建議手術(shù)時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜取樣并行病理學(xué)檢查[14]。

4 宮腔鏡檢查診斷CE的優(yōu)勢

CE的患病率在不孕女性中2.8%～56.8%，RIF人群中14%～67.5%，RPL女性中為 9.3%～67.6%[15]。CE主要病因目前認(rèn)為是微生物潛在感染，臨床上常使用抗生素治療。盡管組織病理學(xué)和CD138免疫組織化學(xué)是目前CE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但抗生素治療后CE治愈的標(biāo)準(zhǔn)和達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)后對改善妊娠結(jié)局的價(jià)值，尚有爭議。

不同的隊(duì)列研究中，使用抗生素治療后基于子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本中漿細(xì)胞密度降低作為標(biāo)準(zhǔn)的治愈率分別為75.4%、99%和100%[2,16,17]。CE治療后是否會在隨后的體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)周期中獲得更好的臨床妊娠和活產(chǎn)機(jī)會呢？2018年一項(xiàng)meta分析納入5項(xiàng)研究共796例RIF，與未用抗生素治療的對照組相比，接受抗生素治療但無組織病理學(xué)證實(shí)CE治愈的患者活產(chǎn)率(P=0.70)、臨床妊娠率(P=0.66)和著床率(P=0.82)無顯著差異，組織病理學(xué)證實(shí)CE治愈的患者與持續(xù)CE患者相比，活產(chǎn)率、臨床妊娠率和著床率顯著提高，同時(shí)前者與未患CE的女性相比無顯著差異，CE達(dá)到組織病理學(xué)治愈標(biāo)準(zhǔn)可改善RIF患者的IVF-ET周期結(jié)局[18]。一項(xiàng)RCT研究將132例子宮內(nèi)膜活檢CD138免疫組織化學(xué)法確診CE，隨機(jī)分為抗生素治療組和未治療組，初次子宮內(nèi)膜活檢后4～8周再次子宮內(nèi)膜活檢以明確CE是否治愈，結(jié)果顯示治療組使用抗生素1個(gè)療程后CE陰性率(89.3%)較對照組(12.7%)顯著增高(P<0.001)，在嘗試妊娠的受試者中，治療組和對照組的持續(xù)妊娠率和流產(chǎn)率無顯著差異(P=0.12，P=0.38)，基于組織病理學(xué)診斷的CE治愈后是否改善妊娠結(jié)局尚不清楚[19]。

宮腔鏡直觀清晰顯示子宮內(nèi)膜的改變，可對可疑病變處行定點(diǎn)活檢，理論上減少局部內(nèi)膜組織取材不全面導(dǎo)致的漏診。Yang等[20]的研究納入202例RIF，宮腔鏡檢查CE診斷率66.3%，組織病理學(xué)43.6%，其中宮腔鏡檢查診斷為CE的RIF患者，抗生素治療可顯著提高后續(xù)移植周期的著床率(18.6% vs. 4.9%)和持續(xù)妊娠率(29.3% vs.7.4%)，組織病理學(xué)確診CE的RIF患者，抗生素治療組和未治療組后續(xù)移植周期的胚胎植入率(18.9% vs. 20.4%)和持續(xù)妊娠率(29.4% vs.25.0%)無顯著差異。Yang等采用Pipelle管用于子宮內(nèi)膜活檢取材，是一種非特異性的方法，CE相關(guān)的組織學(xué)改變可能是局灶性的，不是均勻分布，采集的標(biāo)本可能不是宮腔鏡檢查顯示異常子宮內(nèi)膜組織，對CE的病理診斷有一定的限制，即對宮腔鏡檢查顯示CE的患者進(jìn)行抗生素治療，即使組織學(xué)呈陰性，在妊娠結(jié)局方面亦有優(yōu)勢，宮腔鏡檢查對 RIF患者的診斷和治療更具價(jià)值。

Rimmer等[21]一項(xiàng)前瞻性研究顯示子宮內(nèi)膜活檢免疫組織化學(xué)分析中漿細(xì)胞數(shù)量對高危婦女隨后的生育具有良好的預(yù)測作用，曲線下面積為0.75(95%CI： 0.59～0.82，P=0.01)，每高倍鏡視野4～6個(gè)細(xì)胞的截?cái)嘀堤峁┝肆己玫念A(yù)測準(zhǔn)確性，更高的分?jǐn)?shù)預(yù)測更差的生殖結(jié)局，表明CE的嚴(yán)重程度可能具有診斷和預(yù)后價(jià)值。Cicinelli等[22]將CE按照宮腔鏡下特點(diǎn)分為：0級無炎癥，1級(輕度炎癥)局灶性或腺體周圍充血，無或散在微息肉，2級(中重度炎癥)彌漫性充血和微息肉，子宮內(nèi)膜增厚，組織病理學(xué)亦分為3級，結(jié)果顯示86.5%患者兩者診斷相符，在評價(jià)炎癥程度方面，組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度與宮腔鏡檢查結(jié)果相關(guān)，2級(中重度炎癥)一致性更好，1級(輕度炎癥)兩者33%不一致。宮腔鏡下微息肉是以炎癥細(xì)胞積聚、子宮內(nèi)膜增殖刺激為特征，理論上 CE程度更重，而1級(輕度炎癥)散在的微息肉在病理組織切片制片過程中可能破壞而被遺漏，故組織病理學(xué)判斷CE的嚴(yán)重程度有一定局限性和診斷不足[22]。Cicinelli等[23]的病例對照研究納入宮腔鏡檢查、組織學(xué)和CD138免疫組織化學(xué)3種方法聯(lián)合診斷CE 115例，A組64例接受抗生素治療，最多重復(fù)3次，B組拒絕用藥，3種方法結(jié)果均為陰性定義為治愈，A組抗生素治療1個(gè)周期后CE治愈率顯著高于B組(32.25% vs.6%)，3個(gè)周期治療后累積治愈率顯著增高(81.3% vs.6%)，宮腔鏡檢查診斷CE病例的累積數(shù)量顯著高于其他方法，在第3個(gè)抗生素治療周期后，宮腔鏡診斷CE的數(shù)量是免疫組織化學(xué)法3.1倍，推測由于宮腔鏡檢查與其他技術(shù)相比提供更高的靈敏度所致，可對子宮內(nèi)膜特征進(jìn)行全面評估，而不受所采樣組織質(zhì)量和數(shù)量的限制，提高了對 CE 病變的識別，對評價(jià)治療轉(zhuǎn)歸有一定價(jià)值。

宮腔鏡檢查具有充足的視野，彌補(bǔ)CE病變局限、子宮內(nèi)膜組織取材盲取而導(dǎo)致的組織病理學(xué)診斷遺漏，可根據(jù)宮腔鏡下特征定點(diǎn)活檢，特別在療效評價(jià)方面有一定的潛在價(jià)值，可節(jié)約需再次治療患者的時(shí)間而不必等待組織病理學(xué)結(jié)果，亟需進(jìn)一步的研究。

5 宮腔鏡檢查與微生物診斷CE

微生物病原體是導(dǎo)致CE的主要原因，少數(shù)研究[2，24～27]對CE患者的內(nèi)膜進(jìn)行病原體培養(yǎng)，并將其與組織病理學(xué)、宮腔鏡檢查進(jìn)行CE診斷的比較，微生物培養(yǎng)與宮腔鏡檢查的一致性為52%～79%，與組織病理學(xué)的一致性為46%～87%，差異顯示為微生物學(xué)檢測陰性導(dǎo)致CE診斷不足，由于微生物培養(yǎng)所需時(shí)間長、假陽性率高，易被陰道分泌物所污染，目前較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為不能依據(jù)內(nèi)膜培養(yǎng)結(jié)果來診斷CE。與微生物培養(yǎng)陰性的CE患者進(jìn)行廣譜抗生素治療相比，在發(fā)現(xiàn)特定細(xì)菌并進(jìn)行抗生素靶向治療的情況下，治愈率(組織學(xué)和宮腔鏡檢查)顯著提高，并改善妊娠結(jié)局[26，27]，提示微生物培養(yǎng)可與其他診斷方法(宮腔鏡檢查或組織病理學(xué))相關(guān)聯(lián)獲得病原學(xué)依據(jù)，提高抗生素治療的效果，同時(shí)對于抗生素治療后仍有宮腔鏡特征的CE患者，可嘗試術(shù)中直接取材行微生物培養(yǎng)而不必等待組織病理學(xué)結(jié)果，需進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，宮腔鏡在診斷CE和評價(jià)轉(zhuǎn)歸有一定的應(yīng)用價(jià)值，宮腔鏡下定點(diǎn)活檢可彌補(bǔ)常規(guī)內(nèi)膜組織取材的局限性，其與組織病理學(xué)診斷的符合率和治療后對生育結(jié)局的影響，需進(jìn)一步的研究。宮腔鏡檢查易受觀察者主觀因素影響，隨著數(shù)字醫(yī)療和人工智能技術(shù)的興起，人工智能+大數(shù)據(jù)為宮腔鏡診斷CE提供可行性方案，人工智能輔助系統(tǒng)有望在提高診斷的可重復(fù)性和減少觀察者間的差異方面發(fā)揮作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。