楊 爍，藍(lán) 宇，劉 健，張?jiān)孪?，甄健?

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1-2]。亞太肝臟研究學(xué)會(huì)發(fā)布的最新指南中將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)，并將超重或肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征(腰圍增加，血脂或血糖水平異常)作為其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[3]。Meta分析(n=34 043，中位隨訪(fǎng)6.9年)結(jié)果顯示，NAFLD患者發(fā)生致命和/或非致命心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[4]。因此，醫(yī)生經(jīng)常需要給NAFLD患者開(kāi)具他汀類(lèi)藥物。

NAFLD是我國(guó)健康查體中肝酶異常的首要原因[5]，由于擔(dān)心他汀類(lèi)藥物的肝毒性，醫(yī)生很少對(duì)不明原因肝酶持續(xù)升高或活動(dòng)性肝病患者使用他汀類(lèi)藥物[6]。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(the National Lipid Association，NLA)肝臟專(zhuān)家小組指出，檢測(cè)到肝酶升高可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)生不適當(dāng)?shù)赝Ｖ顾☆?lèi)藥物治療[7]。關(guān)于937名初級(jí)保健醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果顯示，僅50%的保健醫(yī)生在患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)為正常上限(Upper limit of normal，ULN)1.5倍時(shí)給患者開(kāi)具他汀類(lèi)藥物[8]。

目前，對(duì)于NAFLD患者，特別是肝酶輕度升高的患者，使用他汀類(lèi)藥物是否對(duì)NAFLD有治療作用，安全性如何等問(wèn)題尚未達(dá)成共識(shí)。本文將對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期對(duì)醫(yī)生在NAFLD患者中更合理地使用他汀類(lèi)藥物有所幫助。

1 指南中對(duì)他汀類(lèi)藥物用于NAFLD患者的推薦意見(jiàn)

目前，不同國(guó)家的指南、共識(shí)對(duì)他汀類(lèi)藥物用于NAFLD患者的推薦并不統(tǒng)一。我國(guó)2018年《非酒精性脂肪性肝病防治指南》認(rèn)為，尚無(wú)有效藥物可推薦用于NASH患者預(yù)防肝硬化，他汀類(lèi)藥物等對(duì)肝臟的有益作用仍需臨床試驗(yàn)證實(shí)[5]。2021年意大利肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的指南并未對(duì)他汀類(lèi)藥物在NAFLD患者中的應(yīng)用給出指導(dǎo)意見(jiàn)[9]。2020年日本胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的指南推薦他汀類(lèi)藥物用于伴高脂血癥的NAFLD患者，但推薦等級(jí)較低(C級(jí)推薦)[10]。2018年美國(guó)肝病研究會(huì)及2020年亞太肝病研究會(huì)發(fā)布的共識(shí)推薦使用他汀類(lèi)藥物降低NAFLD患者的心血管疾病的發(fā)病率[3,11]。

2 他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪肝的作用

2.1 作用機(jī)制 NAFLD的發(fā)生與炎癥和氧化應(yīng)激等致病機(jī)制相關(guān)[12]，而他汀類(lèi)藥物不僅具有降脂活性，還具有抗炎、抗氧化和抗血栓作用[13-14]。他汀類(lèi)藥物可以恢復(fù)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(Peroxisomal proliferator-activated receptor alpha，PPARα)的基因表達(dá)，進(jìn)而恢復(fù)線(xiàn)粒體和過(guò)氧化物酶體脂肪酸氧化(Fatty acid oxidation，F(xiàn)AO)。另外，他汀類(lèi)藥物可以改善NAFLD導(dǎo)致的對(duì)氧磷酶1 (Paraoxonase 1，PON1)的水平下降，不僅起到抗氧化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，還能進(jìn)一步減少肝臟脂肪毒性[15]。因此，從機(jī)制上分析，他汀類(lèi)藥物可以改善NAFLD。

2.2 他汀類(lèi)藥物對(duì)血清轉(zhuǎn)氨酶的影響 一項(xiàng)納入1 600例患者的阿托伐他汀與冠心病評(píng)估(the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation，GREACE)研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物引發(fā)的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)的頻率較低(1.1%)。與未接受他汀類(lèi)藥物治療的患者相比，肝臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2)。因NAFLD導(dǎo)致肝酶異常的437例患者在使用他汀類(lèi)藥物3年后，ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase,AST)及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)分別下降了35%、47%和46%，而未使用他汀類(lèi)藥物患者的3項(xiàng)指標(biāo)升高[16]。另一項(xiàng)研究的事后分析也得出了相似的結(jié)果。對(duì)1 081例ALT水平升高(高于ULN但<3倍ULN)的患者使用辛伐他汀20～40 mg或阿托伐他汀80 mg，隨訪(fǎng)觀(guān)察平均4.8年發(fā)現(xiàn)：患者的ALT水平不但沒(méi)有升高，反而出現(xiàn)了明顯下降[17]。這兩項(xiàng)研究均來(lái)自事后分析，但研究的樣本量較大且均為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此可信性較強(qiáng)。臨床試驗(yàn)的結(jié)果充分說(shuō)明，他汀類(lèi)藥物對(duì)降低NAFLD患者的肝酶水平起到了有益作用。

2.3 他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪肝患者影像學(xué)的影響 一項(xiàng)小型的臨床試驗(yàn)采用腹部CT檢查，評(píng)價(jià)了辛伐他汀對(duì)NAFLD的影響。治療組(n=32)給予辛伐他汀80 mg治療，另一組給予安慰劑(n=28)，11個(gè)月后治療組肝密度為59.66 HU (IQR 56.06～64.69)，安慰劑組為59.06 HU (IQR 54.69～63.53)(P=0.61)。該研究并未證實(shí)他汀類(lèi)藥物對(duì)NAFLD患者的影像改變起到改善作用[18]。

2.4 他汀類(lèi)藥物對(duì)肝臟組織學(xué)的影響 肝活檢是NAFLD/NASH診斷和隨訪(fǎng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但他汀對(duì)脂肪肝患者肝組織的改善作用尚存在爭(zhēng)議。

2項(xiàng)來(lái)自歐洲的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類(lèi)藥物與肝臟脂肪變性、NASH和晚期纖維化 (F2-F4)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)[19-20]。一項(xiàng)自身對(duì)照研究納入了20例經(jīng)活檢證實(shí)為NASH的患者，給予患者10 mg/d的瑞舒伐他汀單藥治療，1年后進(jìn)行重復(fù)活檢。研究表明，在患者體重沒(méi)有變化的情況下，患者的肝細(xì)胞脂肪變、小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性均有好轉(zhuǎn)，同時(shí)，患者的肝酶降低[21]。另一項(xiàng)研究納入了43例活檢證實(shí)為NASH的患者，并給予阿托伐他汀10 mg治療。12個(gè)月后，所有患者的肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著降低，腹部CT顯示肝/脾比值顯著增加，其中22例進(jìn)行了重復(fù)肝臟活檢的患者脂肪變性分級(jí)、壞死炎癥分級(jí)和非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)評(píng)分均明顯改善[22]。

然而，一項(xiàng)評(píng)估吡格列酮對(duì)NASH患者的隨機(jī)對(duì)照研究的事后分析中，對(duì)照組(未使用吡格列酮組)患者經(jīng)過(guò)18個(gè)月不同種類(lèi)的他汀治療后，患者ALT、AST明顯下降，而肝臟組織學(xué)沒(méi)有顯著改變[23]。另一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)雙盲研究也得出了相似的結(jié)論，應(yīng)用辛伐他汀40 mg組(n=10)與安慰劑組(n=6)相比，受試者的ALT或AST及肝臟組織學(xué)均無(wú)明顯改善[24]。

盡管肝活檢在NAFLD/NASH的診斷中具有重要意義，但對(duì)大量患者短期內(nèi)進(jìn)行2次肝臟活檢(治療前和治療后重復(fù)活檢)較為困難。因此，基于肝臟活檢進(jìn)行研究的病例數(shù)較少，這可能是導(dǎo)致研究結(jié)論不一致的原因之一。另外，上述差異也可能源于更強(qiáng)的他汀類(lèi)藥物，如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可能對(duì)NAFLD/NASH有更大的改善作用，而較弱的他汀類(lèi)藥物可能沒(méi)有這樣的益處[25]。

3 他汀類(lèi)藥物的安全性

3.1 他汀類(lèi)藥物的肝毒性 他汀類(lèi)藥物對(duì)肝臟的影響最初源于動(dòng)物安全性研究，洛伐他汀可引起大鼠肝細(xì)胞損傷和兔肝壞死[26]。但這種嚴(yán)重的肝毒性卻十分罕見(jiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，血清ALT升高>3倍ULN在應(yīng)用他汀類(lèi)治療的患者中較為常見(jiàn)，發(fā)生率約為0.1%～2.7%[27]，但很少引發(fā)嚴(yán)重的肝毒性[28]。2012年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)建議使用他汀類(lèi)藥物后無(wú)需常規(guī)復(fù)查肝功能，原因是臨床上他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷非常罕見(jiàn)(每年嚴(yán)重肝損傷、死亡或肝移植的報(bào)告率≤2/100萬(wàn))[29]。一項(xiàng)來(lái)源于瑞典藥物不良反應(yīng)委員會(huì)的連續(xù)22年(1988—2010年)的數(shù)據(jù)顯示：通過(guò)不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷，僅有7例被判定為高度可能，14例被判定為可能，52例被判定為也許可能。他汀類(lèi)藥物引發(fā)的藥物性肝損傷發(fā)生率僅約為十萬(wàn)分之一[30]。

他汀類(lèi)藥物引起的血清轉(zhuǎn)氨酶升高通常是自限性的，ALT的升高可能與降脂作用的藥效學(xué)有關(guān)，即改變了肝細(xì)胞膜通透性后酶發(fā)生滲漏，而不是直接的肝損傷[31-33]。

他汀類(lèi)藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高可能與劑量相關(guān)，研究顯示，隨機(jī)給予10 001例患者阿托伐他汀80 mg和10 mg，中位隨訪(fǎng)時(shí)間4.9年，轉(zhuǎn)氨酶升高3倍的患者分別為60例和10例(1.2%vs.0.2%，P<0.001)[34]。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)[28,30]。

3.2 他汀類(lèi)藥物在NAFLD患者中的使用安全性 NAFLD患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物不會(huì)引起轉(zhuǎn)氨酶升高，反而可能降低轉(zhuǎn)氨酶水平。一項(xiàng)為期36周的雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(n=326)顯示，代償期慢性肝病患者(64%NAFLD，23%慢性丙型肝炎)普伐他汀80 mg組與安慰劑組相比，ALT升高超過(guò)2倍ULN或2倍基線(xiàn)值的發(fā)生率更低(P>0.05)，且用藥期間沒(méi)有患者出現(xiàn)總膽紅素值升高超過(guò)2倍ULN[35]。GREACE研究中，服用他汀類(lèi)藥物的880例患者均未出現(xiàn)膽紅素濃度上升超過(guò)34.2 μmol/L或堿性磷酸酶濃度上升超過(guò)2倍ULN，也沒(méi)有患者因肝酶升高而進(jìn)行肝活檢[16]。Konstantinos等[21]的研究中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物引起肝臟不良反應(yīng)。Chalasani等[36]的研究顯示，轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，使用或不使用他汀類(lèi)藥物6個(gè)月，中度肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高≤10倍ULN)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.7%vs.6.4%，P=0.2)，嚴(yán)重肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高>10倍ULN或者膽紅素≥3 mg/dl)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.6%vs.0.4%，P=0.6)。

4 結(jié)論

NAFLD患者常常伴發(fā)血脂異常，其心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。盡管無(wú)法明確他汀類(lèi)藥物對(duì)NAFLD患者的肝臟組織學(xué)有改善作用，但不同研究均證明肝功能輕度升高的NAFLD患者使用他汀類(lèi)藥物有較高的安全性，能不同程度地降低血清ALT、AST水平。這一結(jié)論或能增加存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的NAFLD患者使用他汀類(lèi)藥物的比例。當(dāng)然，上述人群應(yīng)用他汀前類(lèi)藥物，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行充分告知，簽署知情同意，告知患者肝功能損傷的報(bào)警癥狀，如鞏膜黃染、尿色發(fā)黃、乏力等，如出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。