祝勝郎 肖光明 韓亞娟 雷鳴 關(guān)玉娟

中國有約7 000萬慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者[1]，近年來其腎、骨疾病患病率明顯升高[2]。本文將綜述HBV感染人群的腎、骨疾病風險及流行現(xiàn)狀，并就該人群腎、骨健康狀況的評估、監(jiān)測及抗病毒治療提出建議供參考。

一、腎骨疾病風險及流行現(xiàn)狀

(一)腎病合并癥 國內(nèi)外大型流行病學研究證實，HBV感染增加慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患病風險[3-7]。例如，我國前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染者的CKD發(fā)病風險比非HBV感染者高37%[3]；中國臺灣地區(qū)的全區(qū)性隊列研究也顯示，未經(jīng)核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]治療的HBV感染者CKD發(fā)病風險是非HBV感染者的2.58倍[5]。韓國與美國的研究也同樣表明，HBV感染者的CKD發(fā)病風險顯著高于非HBV感染者[6-7]。

近期研究報道國內(nèi)普通人群CKD患病率為11.6%[8]，但國內(nèi)尚無以HBV感染人群為研究對象的腎病流行病學大型調(diào)查。文獻報道，國家孕前優(yōu)生健康檢查項目中HBV感染者的CKD患病率僅為3.85%[4]，這與備育(孕)人群較為年輕有關(guān)，該研究納入的HBV感染者平均年齡僅26.86歲[4]。另有文獻報道，2015年到南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝病科治療的≥30歲慢性HBV感染者中7.9%患CKD[9]，但此研究中≥50歲患者19.3%的占比明顯低于我國同年齡段HBV感染者在≥30歲感染者中46.9%的占比[9, 10]。這兩項研究報道的患病率或因納入的感染者較為年輕而低于我國整體HBV感染人群的CKD患病率，我國亟需對該人群進行流行病學調(diào)查以明確其腎病負擔。

(二)骨病合并癥 有研究表明HBV感染會導致骨密度下降。例如，韓國的調(diào)查發(fā)現(xiàn)在男性中HBsAg陽性者較陰性者骨密度更低(股骨頸：0.810 對 0.831 g/cm2,P=0.032；腰椎：0.953 對 0.974 g/cm2，P=0.049)[11]。而我國的一項病例對照研究顯示，HBV感染導致男性、女性骨密度均出現(xiàn)下降[12]，但鑒于其僅納入26例女性HBV感染者，結(jié)果需進一步驗證。HBV感染亦增高患骨質(zhì)疏松癥的風險。中國臺灣地區(qū)的全區(qū)性隊列研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染將骨質(zhì)疏松癥發(fā)病風險升高14%[13]；韓國的巢式病例對照研究也顯示在≥50歲的女性中，HBV感染是骨質(zhì)疏松癥的危險因素[14]。

國內(nèi)對HBV感染人群骨病的流行病學研究非常有限，我國上述病例對照研究中12.8%的慢性HBV感染者合并骨質(zhì)疏松癥[12]。中國最新的流行病學調(diào)查顯示，骨質(zhì)疏松癥患病率在40～49歲普通人群中為3.2%，在 50歲以上普通人群中為19.2%，且患病知曉率低，防治形勢嚴峻[15]。我國中老年HBV感染者的骨質(zhì)疏松癥情況估計更為嚴重，亟待進一步調(diào)查分析。

(三)老齡化加重腎骨合并癥問題 年齡是腎病與骨病的重要危險因素，我國HBV感染人群腎病、骨病患病率隨著老齡化而持續(xù)攀升。從2013年到2016年，中國醫(yī)療保險研究會數(shù)據(jù)庫慢性乙型肝炎隊列的中位年齡由40歲增至44歲，同時其腎損傷患病率由8.8%升至10.0%，其骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)骨折患病率由3.8%升至7.3%[2]。美國的一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎人群的CKD、低骨量、骨質(zhì)疏松癥患病率亦隨患者的平均年齡增加而大幅升高[16]。由此可見，我國需重視HBV感染人群中腎骨合并癥增加的問題。

二、腎臟與骨骼健康狀況的評估及監(jiān)測

國內(nèi)外指南尚未就慢性HBV感染者腎臟、骨骼健康狀況的評估及監(jiān)測給出系統(tǒng)性指導意見[1, 17-18], 本節(jié)旨在結(jié)合指南推薦與臨床實際就此給出初步建議供大家參考。

(一)腎臟健康狀況評估與監(jiān)測 啟動NAs治療前應評估患者的基線腎損傷風險和腎功能[1]。具下列任一危險因素者即可認定為腎病風險高：失代償期肝硬化、腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)、控制不佳的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動性腎小球炎、合并使用腎毒性藥物、實體器官移植[1, 17]。此外，高齡也是CKD的重要危險因素[19]。除常規(guī)腎功能檢查(血清肌酐、尿素氮、尿酸)外，還應檢查胱抑素C水平。CKD-EPI肌酐-胱抑素C公式比CKD-EPI肌酐公式、CKD-EPI胱抑素C公式可更準確估算腎小球濾過率[20]，推薦使用其計算 eGFR。臨床上由發(fā)現(xiàn)蛋白尿而確診CKD比通過評估eGFR確診更常見[6, 8]，因此要特別注意檢查患者是否有蛋白尿。尿白蛋白/肌酐比值作為蛋白尿指標準確、敏感、穩(wěn)定，簡單易行，建議優(yōu)先使用該方法進行蛋白尿檢測[21]。

對慢性HBV感染者，除血磷以外，亦建議基線時對以下腎小管損傷指標進行檢測：尿pH值、尿比重，尿糖、尿磷、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶以及尿液中α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白水平，后面三種低分子量蛋白質(zhì)與尿肌酐的比值作為腎小管損傷指標更為準確。早期腎小管損傷時腎功能和尿常規(guī)檢查結(jié)果多屬正常，但此時尿液中低分子量蛋白質(zhì)水平因腎小管重吸收能力下降而顯著上升[21]，可用于發(fā)現(xiàn)早期腎小管損傷。

所有接受NAs治療的慢性乙型肝炎患者，只要存在腎損傷高危風險都應監(jiān)測腎臟指標；而特別要注意的是，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)或阿德福韋酯(adefovir, ADV)治療的患者，即使沒有腎損傷風險也應該嚴格監(jiān)測腎臟指標[1, 17]。治療第 1 年，每三個月檢查一次；若未惡化，之后每半年一次[17]。若出現(xiàn)惡化(肌酐清除率<60 mL/min或血磷<2 mg/dL)，應密切監(jiān)測[17]。期間至少要監(jiān)測eGFR和血磷水平[1, 17]；考慮到NAs主要損傷腎小管而早期腎小管損傷又易漏診，建議治療過程中亦監(jiān)測前述腎小管損傷相關(guān)指標。在治療與監(jiān)測過程中出現(xiàn)腎病的應轉(zhuǎn)至?？七M行診治。

(二)骨骼健康狀況評估與監(jiān)測 臨床上也應對慢性HBV感染者的骨病(尤其是骨質(zhì)疏松癥)風險進行評估、監(jiān)測。過量飲酒、吸煙、BMI<19 kg/m2、男性性腺機能減退、提早絕經(jīng)、繼發(fā)性停經(jīng)超過6個月、骨質(zhì)疏松癥性骨折家族史、皮質(zhì)類固醇治療(使用潑尼松≥5 mg/d不少于3個月)及高齡等均為慢性肝病患者骨質(zhì)疏松癥的危險因素，有任一危險因素的都應使用雙能X線吸收法測骨密度[22]。骨質(zhì)疏松癥一分鐘測試題是評估骨質(zhì)疏松癥風險的常用工具[23]，臨床上可使用該測試題評估慢性HBV感染者的骨質(zhì)疏松癥風險?；颊呷绫辉u估為骨質(zhì)疏松癥的風險較高，則需測骨密度[23]。肝硬化與膽汁郁積性肝病患者骨質(zhì)疏松癥的風險高[22]，這兩類患者可直接測骨密度，不必評估。

骨密度正常的患者(T值≥-1.0[23])可每2～3年測一次骨密度，低骨量的患者(-2.5

三、合并腎骨疾病或其高風險時的抗病毒治療

丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide, TAF)、TDF與恩替卡韋(entecavir, ETV)均為國內(nèi)外指南推薦用于治療慢性乙型肝炎的首選NAs[1, 17-18]，但三者的腎、骨安全性有一定差異。長期使用TDF會造成腎功能和骨密度持續(xù)下降[24-25]，亦有TDF誘發(fā)范可尼綜合征的病例報道[26]。指南不建議慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者應用TDF[1]。另外，雖然各大指南均不建議使用非一線NAs[1, 17-18]，但中國仍有部分患者在使用[27]，其中ADV腎、骨安全性差，抗病毒活性弱，可根據(jù)病情換用TAF、TDF或ETV等一線抗病毒藥物[1]。

各指南對患者合并腎、骨疾病或其高風險時的藥物推薦較為一致[1, 17-18]?？偟膩碚f，合并腎、骨疾病或其高風險患者(參考第二部分)采用NAs治療時應選用TAF或ETV[1, 17]，正使用TDF、ADV的應換用TAF或ETV[1, 17]。換藥時，有NAs暴露史的應優(yōu)先使用TAF而非ETV[17]，因為后者的耐藥屏障較低，與拉米夫定、替比夫定存在交叉耐藥。另外，TAF更便于在合并腎損傷的慢性HBV感染者中使用，因為其在肌酐清除率≥15 mL/min及雖肌酐清除率<15 mL/min但正接受血液透析的患者中均無需調(diào)整劑量[1]，其他NAs 在肌酐清除率<50 mL/min 時就應進行劑量調(diào)整[1]。

TAF在III期關(guān)鍵臨床試驗的96周雙盲治療期間展示出較TDF相當?shù)寞熜Ъ案训哪I骨安全性[28]。而III期轉(zhuǎn)換試驗表明，使用TDF已取得病毒學應答的患者換用TAF治療48周，在維持病毒學應答方面非劣效于繼續(xù)使用TDF且在腎、骨安全性方面表現(xiàn)更佳[29]。在伴中重度腎損傷以及合并終末期腎病且接受血液透析的兩類慢性乙型肝炎患者中進行的II期臨床試驗也發(fā)現(xiàn)，從TDF換用TAF治療48周，病毒學應答得以維持的同時腎、骨相關(guān)指標出現(xiàn)好轉(zhuǎn)[30]。

四、結(jié)語

慢性HBV感染人群的腎臟與骨骼健康狀況評估與長期監(jiān)測尚缺乏權(quán)威指導意見，本文提出一些初步建議供借鑒，并總結(jié)了指南中對合并腎、骨疾病或其高風險患者的抗病毒治療推薦供參考。CKD、骨質(zhì)疏松癥等腎、骨疾病有許多危險因素，慢性HBV感染者除進行監(jiān)測與使用腎、骨安全性更好的抗病毒方案外，還可參考針對普通人群的指南通過改善生活方式等措施降低疾病發(fā)生或進展風險。鑒于慢性HBV感染人群的腎、骨疾病負擔較重，我國可利用現(xiàn)有HBV隊列進行相關(guān)研究，為制定該龐大人群腎、骨疾病的有效預防、監(jiān)測及治療措施提供高質(zhì)量證據(jù)。

志謝感謝郭金龍博士(Costello Medical Singapore Pte Ltd職員)在稿件準備過程中提供的寫作幫助及編輯支持，該服務由吉利德(上海)醫(yī)藥科技有限公司資助。