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        青藤堿治療氣陰兩虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)MyD88依賴性信號(hào)通路的影響

        2022-02-16 05:13:42湯文通洪盛威孫廣瀚
        臨床誤診誤治 2022年1期
        關(guān)鍵詞:青藤氣陰類風(fēng)濕

        湯文通,洪盛威,孫廣瀚,汪 悅

        類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是臨床常見的自身免疫性疾病,多發(fā)于中老年人群,主要表現(xiàn)為慢性關(guān)節(jié)滑膜炎癥,隨著疾病進(jìn)展,可發(fā)生骨侵蝕、關(guān)節(jié)破壞,并引發(fā)骨質(zhì)疏松等,最終導(dǎo)致進(jìn)行性、多變性關(guān)節(jié)功能障礙[1]。臨床以手術(shù)、藥物治療為主,可一定程度控制疾病進(jìn)展,改善關(guān)節(jié)功能,但病情易反復(fù),治愈難度較大[2]。目前,尚無根治RA的方法,主要以藥物緩解關(guān)節(jié)炎癥狀態(tài)和延緩病情進(jìn)展,但部分患者對(duì)治療藥物的敏感性不高[3]。近年來,中西醫(yī)結(jié)合治療RA已成為趨勢(shì)且取得了初步成效。青藤堿是中藥青風(fēng)藤中特有的生物堿成分,具有免疫抑制、抗炎等藥理作用,現(xiàn)已用于RA治療,但其治療機(jī)制尚未完全揭示[4]。髓樣分化因子88(MyD88)依賴性信號(hào)通路是參與機(jī)體固有免疫和炎癥反應(yīng)的一種重要信號(hào)通路,具有調(diào)控炎性因子生成和釋放的作用,而炎癥反應(yīng)作為RA的重要病理改變,提示該信號(hào)通路可能參與RA的發(fā)生發(fā)展[5]。中醫(yī)認(rèn)為RA屬于“尪痹”范疇,且臨床常用的糖皮質(zhì)激素有“壯火”之效,久用必導(dǎo)致患者火旺耗氣傷陰,故大多患者常出現(xiàn)虛煩多夢(mèng)、自汗盜汗、乏力氣短、手足心熱等氣陰兩虛證表現(xiàn)[6]。本研究觀察青藤堿治療氣陰兩虛型RA的臨床效果,并對(duì)其作用機(jī)制以及與MyD88依賴性信號(hào)通路之間的關(guān)系進(jìn)行探討,以期為臨床應(yīng)用提供參考,現(xiàn)報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1一般資料 選取2019年4—12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的88例氣陰兩虛型RA為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn):均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2009年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];均符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》中氣陰兩虛型RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],主癥為關(guān)節(jié)腫大、肌肉酸痛、氣短乏力及口干眼澀;且具備良好理解能力。②排除標(biāo)準(zhǔn):合并強(qiáng)直性脊柱炎、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎及其他自身免疫性疾?。挥邢莱鲅?、消化性潰瘍、大便隱血陽(yáng)性病史;妊娠或哺乳期女性;嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙;有重度高血壓、嚴(yán)重糖尿病、心腦血管疾病等合并癥。根據(jù)治療方法不同將患者分為觀察組和對(duì)照組,每組44例。觀察組男22例,女22例;年齡(50.62±4.37)歲;病程(6.04±0.55)年;體質(zhì)量指數(shù)(23.52±2.25)kg/m2。對(duì)照組男18例,女26例;年齡(51.12±4.21)歲;病程(5.85±0.63)年;體質(zhì)量指數(shù)(24.05±2.17)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均簽署知情同意書,本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

        1.2治療方法 對(duì)照組給予雷公藤多苷片(貴州漢方藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020369)1~1.5 mg/(kg·d)餐后口服,3/d,同時(shí)給予甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)10 mg口服,每周1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸青藤堿腸溶片(煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37023717)20 mg口服,3/d。1個(gè)月為1個(gè)療程,兩組均治療3個(gè)療程。

        1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        1.3.1主要觀察指標(biāo):比較兩組治療前及治療3個(gè)月后歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)(ESSPRI)評(píng)分、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)評(píng)分。治療前及治療3個(gè)月后于清晨采集患者空腹靜脈血4 ml,靜置1 h,離心取血清保存于-80 ℃冰箱待測(cè),采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IgG水平。

        1.3.2疼痛及臨床癥狀改善情況:比較兩組疼痛視覺模擬量表(VAS)評(píng)分[9]及臨床癥狀改善情況,分別于治療前及治療1、2、3個(gè)月后采用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)疼痛程度,VAS評(píng)分越高則疼痛程度越劇烈;分別于治療前及治療3個(gè)月后觀察腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù),以及壓痛、腫脹等癥狀評(píng)分,其中壓痛評(píng)分分為3分(劇痛)、2分(壓痛)、1分(輕痛)、0分(無痛),腫脹評(píng)分分為2分(重度)、1分(輕度)、0分(無腫脹)。

        1.3.3炎性因子:治療前及治療3個(gè)月后于清晨采集患者空腹靜脈血4 ml,靜置1 h,離心取血清保存于-80 ℃冰箱待測(cè)。使用TECAN15018型酶聯(lián)免疫光譜分析儀(Tecan Schneiz A),采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-17(IL-17)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

        1.3.4MyD88依賴性信號(hào)通路相關(guān)蛋白mRNA表達(dá):治療前及治療3個(gè)月后于清晨采集患者空腹靜脈血4 ml,EDTA抗凝,以淋巴細(xì)胞分離液處理獲取外周血單核細(xì)胞,用Trizol裂解液裂解細(xì)胞,轉(zhuǎn)移至1.5 ml的EP管中,加入氯仿后震蕩混勻,室溫下靜置3 min,4 ℃條件下12 000×g離心15 min,取出上清液,加入等體積的異丙醇溶液混勻后,4 ℃條件下12 000×g離心10 min,去除上清,加入70%乙醇1 ml,4 ℃條件下12 000×g離心10 min,吸取上清,加入50 μl無RNase水,保存于-70 ℃冰箱待測(cè)。取5 μl樣品溶液于Buffer中,在260 nm和280 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度值,計(jì)算RNA濃度。以5 μl樣品溶液總RNA為模板,按TaqMan MicroRNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(美國(guó)Thermo Fisher Scientific)說明書的要求將提取的總RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,使用SimpliAmp PCR儀(美國(guó)Thermo Fisher Scientific)進(jìn)行擴(kuò)增,以GAPDH為內(nèi)參基因,檢測(cè)MyD88、Toll樣受體4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)mRNA相對(duì)表達(dá)量(2-ΔΔCt法),其中ΔCt=Ct目標(biāo)mRNA-CtGAPDH。MyD88引物序列上游:5'-GAGATCCGCGAGTTTGAGAC-3',下游:5'-TYGTCTGTGGGACACTGCTC-3';TLR4引物序列上游:5'-AGGATGATGCCAGGATGATGTC-3',下游:5'-TCAGGTCCAGGTTCTTGGTTGAG-3';NF-κB引物序列上游:5'-ACGATCTGTTTCCCCTCATC-3',下游:5'-CTTCTCTCCCCAGGAATA-3';GAPDH引物序列上游:5'-GGCACAGTCAAGGCTGAGAATG-3',下游:5'-ATGGTGGTGAAGACGCCAGTA-3';引物由南京金斯瑞科技有限公司合成。

        1.3.5不良反應(yīng):觀察并比較兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

        2 結(jié)果

        2.1主要觀察指標(biāo)比較 治療后,兩組ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分、IgG水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

        表1 不同方法治療氣陰兩虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組主要觀察指標(biāo)比較

        2.2臨床癥狀改善情況及VAS評(píng)分比較 治療后,兩組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛評(píng)分、腫脹評(píng)分均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。治療1、2、3個(gè)月后,兩組VAS評(píng)分較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

        表2 不同方法治療氣陰兩虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組臨床癥狀改善情況比較

        表3 不同方法治療氣陰兩虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組視覺模擬量表評(píng)分比較分)

        2.3TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表達(dá)水平比較 治療后,兩組TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表達(dá)水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

        表4 不同方法治療氣陰兩虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表達(dá)水平比較

        2.4炎性因子水平比較 治療后,兩組血清IL-6、IL-17、TNF-α、CRP水平較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

        表5 不同方法治療氣陰兩虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組炎性因子水平比較

        2.5不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)呼吸道感染、頭痛、口腔潰瘍各2例,紅斑皮疹、惡心嘔吐各1例;不良反應(yīng)發(fā)生率為18.18%。對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例,呼吸道感染、頭痛、口腔潰瘍各1例;不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組發(fā)生的不良反應(yīng)均癥狀較輕,停藥后自行緩解,故未采取治療措施。

        3 討論

        RA作為一種臨床常見的自身免疫性疾病,具有較高的致殘、致畸率,主要臨床癥狀包括關(guān)節(jié)壓痛、腫脹,對(duì)患者的生活和工作造成嚴(yán)重影響。目前,RA主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及新型生物制劑治療;上述藥物雖有一定療效,但不良反應(yīng)也較明顯,導(dǎo)致患者難以堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥[1]。中醫(yī)辨證治療RA已取得一定效果,特別是對(duì)于病程較長(zhǎng)的氣陰兩虛型RA,中醫(yī)藥對(duì)改善氣陰兩虛癥狀療效明顯,同時(shí)對(duì)RA證候進(jìn)行準(zhǔn)確分型,待確定證素后進(jìn)行針對(duì)性的合理用藥,可達(dá)到較佳的療效。臨床藥理研究證實(shí),青藤堿具有改善機(jī)體炎癥反應(yīng),降低炎性因子分泌和表達(dá)的作用,還具有一定的免疫抑制功效[10]。因此本研究應(yīng)用青藤堿治療氣陰兩虛型RA,并分析其起效機(jī)制。

        本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組的主要觀察指標(biāo)、臨床癥狀指標(biāo)均明顯改善,其中觀察組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組,表明青藤堿可顯著改善氣陰兩虛型RA患者的臨床癥狀,提高治療效果。從中醫(yī)角度分析,RA的病機(jī)在于濕、寒、熱、風(fēng)等邪氣滯留肢體關(guān)節(jié)、筋脈、肌肉,引起經(jīng)絡(luò)痹阻,其中對(duì)于氣陰兩虛型RA的治療在于養(yǎng)陰益氣、通絡(luò)止痛[11]。青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的活性成分,青風(fēng)藤藥性辛、苦、平,具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)的功效,對(duì)風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹等具有良好的治療作用,且青藤堿相關(guān)制劑已被用于RA的治療[12]。另外,現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,青藤堿具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等藥理活性,如青藤堿可抑制RA患者滑膜成纖維細(xì)胞分泌炎性因子,進(jìn)而抑制炎性因子對(duì)趨化因子的誘導(dǎo),還能抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化,改善關(guān)節(jié)炎癥,減輕炎癥反應(yīng)對(duì)關(guān)節(jié)組織的損傷并消除腫脹[13]。另外,青藤堿可抑制RA患者樹突狀細(xì)胞表達(dá)TLRs,進(jìn)而阻斷TLRs信號(hào)通路介導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞成熟、分化及炎性因子分泌,通過間接抑制T淋巴細(xì)胞活化而減輕炎癥反應(yīng)[14],從而發(fā)揮治療作用。

        MyD88依賴性信號(hào)通路與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),該通路主要通過調(diào)控炎性因子的生成、釋放而影響疾病進(jìn)展。LIU等[15]研究發(fā)現(xiàn),通過抑制MyD88依賴性信號(hào)通路的過度活化可有效促進(jìn)抑炎因子的生成,抑制促炎因子的分泌,從而減輕RA患者的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組MyD88依賴性信號(hào)通路相關(guān)蛋白mRNA表達(dá)均明顯降低,且觀察組低于對(duì)照組,表明青藤堿可有效抑制MyD88依賴性信號(hào)通路,從而減輕關(guān)節(jié)炎性損傷,改善RA引起的關(guān)節(jié)僵硬、腫脹、疼痛等臨床癥狀,提高治療效果。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí),青藤堿可抑制RA成纖維樣滑膜細(xì)胞內(nèi)MyD88蛋白及基因的表達(dá),從而延緩成纖維樣滑膜細(xì)胞增生,防止軟骨及軟骨下骨破壞造成的關(guān)節(jié)畸形、強(qiáng)直,同時(shí)青藤堿還可抑制滑膜巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞合成TNF-α,從而阻斷RA滑膜炎的發(fā)展[16-17]。錢鑫等[18]研究發(fā)現(xiàn),青藤堿可以抑制RA患者體內(nèi)炎癥反應(yīng),改善炎性損傷和臨床癥狀,同時(shí)抑制血清類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體的表達(dá),從而發(fā)揮免疫抑制作用。結(jié)合本研究結(jié)果可進(jìn)一步證實(shí)青藤堿通過改善機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)控免疫功能,從而緩解關(guān)節(jié)疼痛、僵直、腫脹及骨破壞,提高治療效果。

        綜上所述,青藤堿治療氣陰兩虛型RA的臨床效果顯著,可抑制MyD88依賴性信號(hào)通路,減輕炎癥反應(yīng),從而改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等臨床癥狀,安全性良好。

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