王冠青，王梓華，焦 誠(chéng)，陳連剛

大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，免疫治療可以給惡性腫瘤患者帶來(lái)生存獲益，然而隨之而來(lái)的免疫治療相關(guān)不良事件也受到臨床的廣泛關(guān)注[1]。免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)發(fā)生率極低，但往往病情危急，如未規(guī)范治療則易導(dǎo)致低血糖反應(yīng)反復(fù)發(fā)作。為分析惡性腫瘤免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)治療失誤的原因，并總結(jié)防范措施及規(guī)范療法，現(xiàn)選擇2018年1月—2021年1月我院腫瘤科應(yīng)用免疫治療后出現(xiàn)低血糖反應(yīng)的惡性腫瘤患者進(jìn)行研究，共有3例治療失誤，回顧性分析治療失誤患者的臨床資料，報(bào)告如下。

1 病例資料

【例1】女，55歲。因確診十二指腸腺癌1年2個(gè)月入院?；颊?年2個(gè)月前于我院確診為十二指腸腺癌Ⅳ期，肝轉(zhuǎn)移。患者無(wú)糖尿病病史。于確診后行XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)化療聯(lián)合納武利尤單抗(美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司)抗腫瘤治療，劑量為每2周3 mg/kg，共治療5個(gè)月。治療結(jié)束后全面復(fù)查顯示肝臟轉(zhuǎn)移瘤明顯縮小，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)為部分緩解。改為卡培他濱聯(lián)合納武利尤單抗維持治療2個(gè)周期，因無(wú)法耐受卡培他濱造成的白細(xì)胞減少停用，僅用納武利尤單抗維持治療5個(gè)周期，治療2個(gè)月后復(fù)查顯示肝臟腫瘤消失，療效評(píng)價(jià)為部分緩解。繼續(xù)治療1個(gè)月后入院化驗(yàn)甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，患者既往無(wú)甲狀腺病史，考慮為免疫治療相關(guān)性不良事件，予以左甲狀腺素治療，并暫停應(yīng)用納武利尤單抗。2個(gè)月后再次入院復(fù)查顯示甲狀腺功能恢復(fù)正常，繼續(xù)應(yīng)用納武利尤單抗治療。用藥20 d后患者無(wú)誘因出現(xiàn)心悸、大汗淋漓，伴有進(jìn)食后惡心、嘔吐、腹瀉，測(cè)血糖值為2.7 mmol/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以“升高血糖”治療后癥狀可好轉(zhuǎn)，但此癥狀反復(fù)發(fā)作，就診于我院，全身查體未見特殊。查8：00血清皮質(zhì)醇水平為30.08 nmol/L，16：00皮質(zhì)醇水平為167.81 nmol/L，24：00皮質(zhì)醇水平為38.09 nmol/L；查甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸3.97 pmol/L，游離甲狀腺素12.59 pmol/L，促甲狀腺激素43.9 mU/L；血漿胰島素、C-肽、β-羥丁酸均為正常水平，遂明確診斷為免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)。停止應(yīng)用納武利尤單抗，并給予醋酸潑尼松30 mg口服，1/d，應(yīng)用1周后即逐漸減量至完全停藥，此后患者未再應(yīng)用納武利尤單抗。隨訪4個(gè)月，患者血糖水平正常，未再出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

【例2】男，31歲。因右胸壁滑膜肉瘤術(shù)后3年入院。患者于3年前發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸壁腫物行右胸壁腫物切除術(shù)，術(shù)后病理確診為滑膜肉瘤。患者無(wú)冠心病、糖尿病、高血壓病等病史。術(shù)后于外院行局部放射治療。治療1年后復(fù)查肺部CT顯示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。未行特殊治療，但1年后出現(xiàn)咳嗽、咯血，肺部CT顯示雙肺轉(zhuǎn)移病灶增大、增多，遂行2個(gè)周期化療，復(fù)查見肺部轉(zhuǎn)移灶再次增大，因反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、咯血、膿毒癥等，臨床以對(duì)癥治療為主。患者及家屬要求試用免疫治療，遂應(yīng)用卡瑞麗珠單抗治療7個(gè)周期，劑量為每3周200 mg，用藥期間患者咳嗽、咯血等癥狀好轉(zhuǎn)。治療結(jié)束后半個(gè)月入院全面復(fù)查，療效評(píng)價(jià)為病情進(jìn)展。遂暫停卡瑞麗珠單抗治療。2個(gè)月后患者無(wú)誘因出現(xiàn)心悸、大汗淋漓，測(cè)心率98/min，快速血糖測(cè)定為1.98 mmol/L，予以10%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注后癥狀緩解。全身查體未見明顯異常。進(jìn)一步檢測(cè)甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.41 pmol/L，游離甲狀腺素20.70 pmol/L，促甲狀腺激素0.186 mU/L；8：00血清皮質(zhì)醇水平為43.61 nmol/L，16：00皮質(zhì)醇水平為112.88 nmol/L，24：00皮質(zhì)醇水平為93.29 nmol/L；檢測(cè)性腺功能：卵泡刺激素5.52 U/L，促黃體生成素3.96 U/L，雌二醇41.9 pg/ml，總睪酮5.06 nmol/L，雄烯二酮<0.30 ng/ml；血漿胰島素、C-肽、β-羥丁酸均為正常水平，確診為免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)，給予醋酸潑尼松30 mg口服，1/d，應(yīng)用1周后即逐漸減量至完全停藥。此后患者未再應(yīng)用卡瑞麗珠單抗。隨訪至2020年7月，患者因多器官功能衰竭死亡，期間血糖水平正常，未再出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

【例3】女，62歲。因胸背部疼痛半年余入院?；颊邿o(wú)糖尿病病史。半年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸背部疼痛，于我院行PET-CT檢查提示：縱隔、肺門、中上腹腔及腹膜后、右側(cè)頸根部、左側(cè)腋窩、第11胸椎旁多發(fā)異常高代謝結(jié)節(jié)，多處骨高代謝，肝臟高代謝結(jié)節(jié)，行右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活組織病理檢查，病理結(jié)果顯示：低分化癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)考慮腺癌，傾向于肺來(lái)源。遂確診為縱隔型肺癌Ⅳ期。給予紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合帕博麗珠單抗(美國(guó)默沙東公司)200 mg治療1個(gè)周期，患者出現(xiàn)不完全性腸梗阻，暫?？鼓[瘤治療，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)并恢復(fù)正常飲食。治療后半個(gè)月患者2次無(wú)誘因出現(xiàn)心率加快、大汗淋漓，全身查體無(wú)特殊；行快速血糖測(cè)定分別為3.1 mmol/L、3.0 mmol/L，均予以10%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注后癥狀緩解。檢測(cè)甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸4.38 pmol/L，游離甲狀腺素15.26 pmol/L，促甲狀腺激素0.848 mU/L；8：00血清皮質(zhì)醇水平為33.95 nmol/L。血漿胰島素、C-肽、β-羥丁酸均為正常水平，確診為免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)，遂給予醋酸潑尼松30 mg口服，1/d，應(yīng)用1周后逐漸減量至完全停藥。此后患者未再應(yīng)用帕博麗珠單抗。隨訪至2019年2月，患者因呼吸衰竭死亡，期間血糖水平正常，未再出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

2 討論

免疫治療在多種癌癥治療中取得突破，越來(lái)越多的惡性腫瘤患者在免疫治療中獲益[2]。然而，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)也受到關(guān)注，甚至一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)可以危及患者生命。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1或程序性細(xì)胞死亡蛋白-配體1抑制劑是目前臨床廣泛應(yīng)用的一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能通過(guò)恢復(fù)T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別與殺傷而達(dá)到抗腫瘤作用，同時(shí)這類藥物會(huì)打破機(jī)體的免疫平衡，造成多種免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)[3-5]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，245例非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用程序性細(xì)胞死亡蛋白-1或程序性細(xì)胞死亡蛋白-配體1抑制劑后，各級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為41.6%[6]。常見的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)包括皮膚黏膜毒性、胃腸道毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性、肝臟毒性、肺部病變及心臟毒性，其中內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性發(fā)生率僅為5%[7-8]。有報(bào)道顯示，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致垂體炎及原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的發(fā)生率更低，僅為0.4%和0.7%[9-10]。對(duì)免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)不規(guī)范的治療會(huì)導(dǎo)致癥狀反復(fù)發(fā)作，給患者生命安全帶來(lái)極大風(fēng)險(xiǎn)。

2.1病例分析 本文3例皆為惡性腫瘤晚期，既往均無(wú)糖尿病病史，且無(wú)常見引起成人低血糖的病因，如胰島素瘤、肝源性低血糖、口服降糖藥、應(yīng)用外源性胰島素、進(jìn)食不良等[11]。例1在應(yīng)用納武利尤單抗治療過(guò)程中出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的低血糖反應(yīng)，例2應(yīng)用卡瑞麗珠單抗暫停治療2個(gè)月余亦出現(xiàn)一過(guò)性低血糖反應(yīng)，且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后均未再出現(xiàn)，例3應(yīng)用帕博麗珠單抗僅1個(gè)周期后即先后2次出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后低血糖反應(yīng)未再發(fā)生，可判斷為免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)。另外，本文3例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前僅給予補(bǔ)充高濃度葡萄糖治療，造成低血糖反應(yīng)反復(fù)發(fā)生，給患者生存帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，治療并不規(guī)范。

2.2治療失誤原因分析

2.2.1臨床醫(yī)生對(duì)低血糖的危害未予以重視：低血糖反應(yīng)不僅可以造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，而且會(huì)增加急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心律失常等疾病發(fā)生率，嚴(yán)重者會(huì)危及患者生命安全[12]。在臨床工作中，僅予以補(bǔ)充高濃度葡萄糖的方法糾正低血糖，而忽視了對(duì)低血糖反應(yīng)病因的探究，造成癥狀反復(fù)，使惡性腫瘤患者生存質(zhì)量下降，甚至引起更嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2.2.2對(duì)因免疫治療引起的低血糖反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足：目前免疫治療相關(guān)低血糖反應(yīng)發(fā)病機(jī)制尚不明確。前文提到的由免疫治療引起垂體炎或原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退造成血糖水平減低是一種被廣泛接受的理論。多項(xiàng)臨床或體外實(shí)驗(yàn)研究表明，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，淋巴細(xì)胞對(duì)腺體的浸潤(rùn)或腺體自身抗體的出現(xiàn)導(dǎo)致垂體或腎上腺皮質(zhì)功能減退，造成皮質(zhì)醇分泌不足，使糖異生減弱并減少對(duì)胰島素的抑制作用，造成血糖水平的降低[13-15]。另外，OSORIO等[16]在應(yīng)用程序性細(xì)胞死亡蛋白-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌后出現(xiàn)甲狀腺功能減退的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體的出現(xiàn)與免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)密切相關(guān)，這表明體液免疫在一些免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制中具有一定作用。

2.3防范治療失誤措施 為防范對(duì)免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)的誤診誤治，除加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)外，在臨床工作中還應(yīng)重視低血糖反應(yīng)的病因，詳細(xì)詢問病史，必要時(shí)完善血漿胰島素、C-肽、β-羥丁酸、尿及血清皮質(zhì)醇、腎上腺CT、垂體MRI等檢查以幫助診斷。

2.4規(guī)范治療討論 結(jié)合上述病例資料及對(duì)免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的研究，在臨床上該病的治療主要依賴糖皮質(zhì)激素，常根據(jù)毒性分級(jí)來(lái)判斷是否需要使用糖皮質(zhì)激素治療[17]。糖皮質(zhì)激素是常見的免疫抑制劑，可抑制包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種炎性細(xì)胞的激活、增殖及分化，同時(shí)還可以抑制多種細(xì)胞因子的合成及分泌，從而改善免疫治療造成的免疫失衡，減輕自身免疫反應(yīng)[18]。本文病例表明，若及時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)可獲得良好轉(zhuǎn)歸。

免疫治療相關(guān)性低血糖反應(yīng)是一種罕見的免疫治療不良事件，臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，明確低血糖反應(yīng)的病因，如考慮為此種疾病時(shí)，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行規(guī)范治療，并加強(qiáng)隨訪。加強(qiáng)對(duì)于抗腫瘤治療不良反應(yīng)的管理，能夠提高惡性腫瘤患者的治療效果。