陳慧澤，孟勝喜，霍清萍，王 兵，李文濤，潘衛(wèi)東，曹健美

癲癇(elilepsy，EP)是以反復性、發(fā)作性、短暫性、刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的腦部神經(jīng)元高度同步化且具自限性的異常放電所導致的綜合征，由于異常放電神經(jīng)元的位置不同，放電和擴散的范圍不等，病人發(fā)作可表現(xiàn)為感覺、運動、意識、精神、行為、自主神經(jīng)功能障礙或兼而有之[1-2]。目前，全球有7 000萬例以上的癲癇病人[3]，我國則有900萬例以上的癲癇病人，其中活動性癲癇病人有500萬～600萬例，同時每年新發(fā)癲癇病人65萬～70萬例[4]，給社會和家庭造帶來沉重的社會負擔、照顧負擔和經(jīng)濟負擔。中醫(yī)藥具有多層次、多靶點、多途徑及副作用少的優(yōu)勢和特點，在防治癲癇方面發(fā)揮著越來越重要的作用。本研究探討中藥復方恒清Ⅴ號方聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片對癲癇病人的作用及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年1月于上海市第六人民醫(yī)院就診的90例癲癇病人作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和干預組，每組45例。在試驗過程中，對照組有2例因自行停藥而退出試驗(1例因出現(xiàn)惡心、胃脘部不適而自行停藥，1例因出現(xiàn)頭暈而自行停藥)，共完成43例；干預組有1例因病人依從性差未完成試驗，共完成44例。兩組病人一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 診斷標準 符合中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癲癇與腦電圖學組2006年《成人癲癇診斷和藥物治療規(guī)范(草案)》[5]中癲癇的診斷標準。

1.3 納入與排除標準 納入標準：年齡20～65歲，性別不限；癲癇發(fā)作次數(shù)≥4次/月；近4周內(nèi)未使用抗癲癇藥物或影響癲癇發(fā)作的藥物；依從性好；自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并心、肺、肝、腎等嚴重器質(zhì)性疾?。缓喜乐鼐窦膊』蚓裾系K；治療期間不耐受；治療后失訪。

1.4 治療方法 對照組給予口服丙戊酸鈉緩釋片[商品名：德巴金，賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片500 mg，國藥準字H20010595，批準文號：BHG0357]，每次500 mg，每日2次，口服。干預組在對照組基礎(chǔ)上服用中藥復方恒清Ⅴ號方，組方：膽南星15 g，僵蠶10 g，全蝎2 g，石菖蒲15 g，蟬蛻10 g，川芎15 g，由上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院中藥房提供，水煎250 mL，早晚分服，每日1劑。兩組療程均為2個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 臨床療效分為臨床控制、顯效、有效和無效。臨床控制為癥狀顯著改善，腦電圖明顯改善且病人癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥90%；顯效為癥狀有所改善，腦電圖明顯改善且病人癲癇發(fā)作次數(shù)減少75%～<90%；有效為癥狀稍有改善，腦電圖明顯改善且病人癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～<75%；無效為癥狀無改善，甚至加重，腦電圖明顯改善且病人癲癇發(fā)作次數(shù)減少的比例減少<50%[6]。

1.5.2 生活質(zhì)量 采用癲癇病人生活質(zhì)量評定量表(QOLIE-31)進行生活質(zhì)量評估。QOLIE-31量表包括以下7個方面：發(fā)作擔憂、整體健康狀態(tài)、情感情緒、精力、認知功能、藥物作用、社會功能，共31個條目，每項分值為1～6分，分值越高表明其生活質(zhì)量越好。

1.5.3 癲癇發(fā)作情況 記錄治療前后兩組癲癇持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)。

1.5.4 腦電相對功率 采用腦電圖儀(型號：NOTION2800，美國尼高力公司生產(chǎn))進行視頻腦電圖檢查，記錄常規(guī)腦電圖20 min內(nèi)發(fā)作間期癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IEDs)次數(shù)。分別統(tǒng)計IEDs數(shù)目消失、減少≥50%、IEDs數(shù)目減少25%～49%以及無變化的病例數(shù)。

1.5.5 實驗室指標 分別于治療前后采集兩組病人空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min室溫離心10 min，取上清液，采用雙抗體夾心固相酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測癲癇病人血清S-100β、高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)及白細胞介素-8(IL-8)水平，試劑盒均購自上海信裕生物科技有限公司。

1.5.6 不良反應 記錄兩組病人惡心、腹脹、腹痛、頭暈、乏力、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組總有效率為69.77%，干預組總有效率為88.64%，干預組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后癲癇發(fā)作情況比較 治療前，兩組病人癲癇持續(xù)時間、癲癇發(fā)作次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病人癲癇持續(xù)時間、癲癇發(fā)作次數(shù)均較治療前減少，且干預組明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后癲癇持續(xù)時間、癲癇發(fā)作次數(shù)比較 (±s)

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量比較 治療前，兩組病人QOLIF-31評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病人QOLIF-31評分較治療前升高，且干預組病人QOLIF-31評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組病人治療前后QOLIE-31評分比較 (±s) 單位：分

2.4 兩組治療后IEDs變化比較 對照組IEDs消失比例為25.58%，干預組IEDs消失比例為43.18%，干預組IEDs消失比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療后IEDs變化比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療前后血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比較 治療前，兩組病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且干預組以上指標明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表6。

表6 兩組治療前后血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平比較 (±s)

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較 對照組不良反應發(fā)生率為6.99%，干預組為4.54%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 兩組病人不良反應發(fā)生率比較

3 討 論

癲癇屬中醫(yī)學“癲疾”“癇證”等范疇。其病因與痰、火、驚、風、氣關(guān)系密切，特別是以痰邪作祟為主。肝風內(nèi)動、痰瘀互結(jié)是癲癇的夙根，因此熄風化痰、活血化瘀應作為本病的主要治法。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細胞與癲癇發(fā)生密切相關(guān)，星形膠質(zhì)細胞在癲癇發(fā)作中有重要作用[7]。S-100β是神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷標志物[8]，癲癇發(fā)作后腦膠質(zhì)細胞發(fā)生壞死、激活、增生等一系列改變。S-100β作為一種鈣結(jié)合蛋白參與了Ca2+介導的信號轉(zhuǎn)導通路，而Ca2+在癲癇發(fā)病中有重要作用，癲癇發(fā)作可使S-100β升高，后者升高后可改變神經(jīng)元的電活動，從而促使癲癇發(fā)作[9]。在動脈粥樣硬化的形成過程中，血管內(nèi)皮細胞、內(nèi)膜平滑肌細胞及巨噬細胞均大量表達HMGB1[10]。HMGB1可通過與血小板、巨噬細胞、少突膠質(zhì)細胞中Toll樣受體(TLRs)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的相互作用，誘導白細胞介素和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，從而引發(fā)動脈粥樣硬化，促進神經(jīng)細胞的炎癥以及腦部動脈血管中血栓的形成。研究顯示，癲癇發(fā)作后，動物大腦皮層中BDNF含量明顯增加，表明BDNF可能在癲癇發(fā)病過程中有非常重要的作用[11]。在海馬BDNF過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠中，苔蘚纖維(mossyfiber)向CA3區(qū)擴增，并隨著年齡的增長將會發(fā)展為自發(fā)性癲癇，表明內(nèi)源性BDNF的慢性增加改變了海馬的組織結(jié)構(gòu)，隨著時間的變化，可能會促進癲癇的發(fā)生[12]。NSE是神經(jīng)元受損后的特異性標志物，當機體處于癲癇狀態(tài)，由于神經(jīng)細胞不同程度損傷，NSE將大量釋放到腦脊液之中[13]。IL-6、CRP、IL-8、TNF-α均為炎性因子。目前研究表明，炎癥和免疫反應在癲癇的病理生理機制中有重要作用，且癲癇持續(xù)狀態(tài)所致腦損傷引起的炎性應答與癲癇復發(fā)關(guān)系密切[14]。炎性反應在腦組織癲癇病灶形成中的作用，已在顳葉癲癇耐藥和灰質(zhì)發(fā)育異常有關(guān)的癲癇病人中體現(xiàn)[15]。動物研究也表明，炎性介質(zhì)(細胞因子、補體因子等)參與了癲癇的發(fā)作，干預以上分子或其相應的受體可減輕癲癇發(fā)作的頻率和程度[16]。恒清Ⅴ號方是本課題組經(jīng)過長期臨床實踐總結(jié)、歸納和驗證的治療癲癇療效確切的中藥經(jīng)驗復方。恒清Ⅴ號方的組成為：膽南星15 g，僵蠶10 g，全蝎2 g，石菖蒲15 g，蟬蛻10 g，川芎15 g。膽南星，性涼，味苦微辛，歸肺、肝、脾經(jīng)，清熱化痰、息風定驚；僵蠶，咸、辛、平，歸肝、肺、胃經(jīng)，息風止痙、祛風化痰，兩者共為君藥。全蝎，辛、平，歸肝經(jīng)，息風止痙、解毒散結(jié)、通絡止痛；石菖蒲，辛、溫，歸心、胃經(jīng)，祛痰開竅、化濕、寧神益智；蟬蛻，甘、寒，歸肺、肝經(jīng)，疏散風熱、息風止痙；川芎，辛、溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，活血行氣、祛風止痛，以上四味藥物共為臣藥。全方有息風化痰、定驚、活血化瘀之效，從而可有效治療癲癇。

現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，高劑量膽南星抗驚厥作用顯著[17]。白僵蠶醇提物可以抑制由戊四氮驚厥模型(MET)建立的最大電休克模型(MES)癲癇大發(fā)作試驗模型[18]。趙晉煒等[19]提取分離了18種單味中藥，發(fā)現(xiàn)全蝎醇提物的抗MES能力最佳、效價最大，可持續(xù)作用7 h。王坤芳等[20]建立4種動物驚厥模型，發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油可以將大鼠電刺激皮層驚厥閾值明顯提高，持續(xù)作用時間較長，并呈劑量依賴性。何欣嘏[21]研究發(fā)現(xiàn)，蟬蛻醇提物對MES模型、MET發(fā)作和青霉素點燃驚厥發(fā)作均有對抗作用。川芎嗪聯(lián)用苯妥英鈉可以提高癲癇大鼠腦內(nèi)苯妥英鈉的濃度并提高苯妥英鈉治療癲癇的效果，川芎嗪對苯妥英鈉抗不同時間(急性期)癲癇等級評分有明顯的降低作用[22]。

本研究結(jié)果顯示，對照組總有效率為69.77%，干預組總有效率為88.64%，干預組明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。治療后，兩組病人癲癇持續(xù)時間、癲癇發(fā)作次數(shù)均少于治療前，且干預組明顯少于對照組(P<0.05或P<0.01)；對照組的發(fā)作間期IEDs消失比例為25.58%，而干預組IEDs為43.18%，干預組明顯高于對照組(P<0.01)；治療后兩組病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且干預組明顯低于對照組(P<0.05或P<0.01)。干預組不良反應總發(fā)生率為4.54%，對照組為6.99%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，恒清Ⅴ號方聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片可明顯提高癲癇病人的臨床療效、抑制IEDs、改善病人的認知功能，其可能通過降低癲癇病人血清S-100β、HMGB-1、BDNF、NSE、IL-6、CRP、IL-8及TNF-α水平而發(fā)揮其作用。