李元玲，韓坤元，林儒崢，林桂香

慢性腎功能不全(CRF)是急性冠脈綜合征(ACS)病人常見(jiàn)的合并癥，與臨床預(yù)后密切相關(guān)[1]。評(píng)估腎功能的一個(gè)簡(jiǎn)單方法是使用估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)方程，如Cockcroft-Gault公式、腎臟疾病飲食改良-4(MDRD-4)公式和慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式[2]?！?012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)貧血指南解讀》[3]建議使用CKD-EPI公式，與其他方法相比，CKD-EPI更精確、偏差更小。對(duì)ACS病人的調(diào)查研究顯示，在以CRF為基線的亞組中，住院和隨訪心血管事件的發(fā)生率更高[4]，這可能由多種機(jī)制引起，包括高炎癥狀態(tài)和血栓形成前環(huán)境，使腎功能受損病人出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成事件[5]。研究表明，ACS病人早期出血事件的發(fā)生率也較高[6]。在目前的ACS治療策略背景下，尚無(wú)以缺血性和出血性并發(fā)癥的累積發(fā)生率作為研究終點(diǎn)來(lái)探討腎功能與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性研究。本研究探討CRF對(duì)ACS病人1年內(nèi)復(fù)合終點(diǎn)的預(yù)測(cè)作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2018年12月海南省人民醫(yī)院收治的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)或非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)病人。為了減少選擇偏差，在開(kāi)始抗血小板治療中沒(méi)有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)；所有病人在住院期間均進(jìn)行了臨床評(píng)估以評(píng)估指標(biāo)事件(基線評(píng)估)，隨后分別在6個(gè)月和1年時(shí)進(jìn)行隨訪評(píng)估。本研究的目的是調(diào)查腎功能損害對(duì)ACS病人預(yù)后的影響，因此，排除了接受使用造影劑后出現(xiàn)的急性腎損傷的腎功能正常的病人。相反，無(wú)論造影劑暴露后是否發(fā)生急性腎損傷，均納入基線CRF病人。最終納入病人805例。

1.2 腎功能不全的評(píng)估 初步比較Cockcroft-Gault公式、MDRD公式和CKD-EPI公式預(yù)測(cè)1年后的不良事件。用具有最佳預(yù)測(cè)值方程探討腎功能不全與臨床結(jié)局的關(guān)系。根據(jù)體表面積調(diào)整eGFR，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)為腎功能不全。

1.3 臨床結(jié)果及研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn)是基線腎功能不全與復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的關(guān)系，包括1年時(shí)的主要心血管不良和出血事件(MACBE)，即缺血性心血管事件(心肌梗死、冠狀動(dòng)脈再血管化、腦卒中或心血管死亡)和主要出血事件。根據(jù)腎功能和并發(fā)貧血(血紅蛋白女性<120 g/L，男性<130 g/L)或糖尿病，對(duì)主要心血管不良和出血事件的發(fā)生率進(jìn)行二次分析。冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建定義為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)。腦卒中定義為突然發(fā)作的局灶性神經(jīng)功能缺損，通常分布在單個(gè)腦動(dòng)脈(包括視網(wǎng)膜動(dòng)脈)的范圍內(nèi)，持續(xù)時(shí)間>24 h。根據(jù)心肌梗死溶栓標(biāo)準(zhǔn)，將大出血分為顱內(nèi)出血或臨床上明顯出血，并伴有血紅蛋白降低>50 g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量符合正態(tài)分布的定量資料采用t檢驗(yàn)(Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)估)，不符合正態(tài)分布的定量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。當(dāng)預(yù)期頻率<5時(shí)，采用Fisher精確檢驗(yàn)，否則采用χ2檢驗(yàn)(Yates′校正)。不同方程式的eGFR值采用Pearson相關(guān)分析。通過(guò)受試者工作特征曲線(ROC)分析評(píng)估每個(gè)方程區(qū)分主要心血管不良和出血事件發(fā)生的能力。采用Logistic回歸分析腎功能不全對(duì)主要心血管不良和出血事件發(fā)病率的影響：首先在單變量模型中評(píng)估表1所示的每個(gè)變量，然后將P<0.15的變量納入到多因素Logistic回歸分析模型中；回歸模型的診斷檢驗(yàn)顯示Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)的P值為0.90，C統(tǒng)計(jì)量的P值為0.72；計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)、95%置信區(qū)間(CI)和相應(yīng)的P值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組基線資料比較 單位：例(%)

2 結(jié) 果

2.1 腎功能不全的評(píng)估 基線時(shí)腎功能不全[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]發(fā)生率，Cockcroft-Gault方程為20.2%，MDRD方程為14.6%，CKD-EPI方程為21.8%，無(wú)病人接受透析。eGFR比較，使用Cockcroft-Gault方程為89.2 [四分位間距為(64.7，124.1)]mL/(min·1.73 m2)，使用MDRD方程為92.6(71.1，114.0)mL/(min·1.73 m2)，使用CKD-EPI方程為81.5(64.0，94.4)mL/(min·1.73 m2)。Cockcroft-Gault方程得出的eGFR值與MDRD(r=0.871，P<0.001)和CKD-EPI(r=0.816，P<0.001)方程的eGFR值顯著相關(guān)。在總體人群中，1年時(shí)主要心血管不良和出血事件的累積發(fā)病率分別為8.6/100例和69/805例。3個(gè)方程預(yù)測(cè)主要心血管不良和出血事件風(fēng)險(xiǎn)的能力是中等和相似的。Cockcroft-Gault方程曲線下面積(AUC)為0.548，95%CI(0.461，0.642)；MDRD方程AUC為0.523，95%CI(0.435，0.627)；CKD-EPI方程AUC為0.534，95%CI(0.442，0.648)；總體P=0.741。詳見(jiàn)圖1。

圖1 3個(gè)方程預(yù)測(cè)1年主要不良心血管和出血事件的ROC曲線

雖然Cockcroft-Gault方程的AUC不顯著，但較大，使用該方程進(jìn)一步評(píng)估CRF對(duì)1年臨床結(jié)果的影響，結(jié)果顯示，腎功能不全組(163例)和腎功能正常組(642例)病人的基線臨床變量特點(diǎn)為：腎功能不全組年齡>75歲、女性、NSTE-ACS、原發(fā)性高血壓、糖尿病、既往心肌梗死、合并心房顫動(dòng)、左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%、體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2、貧血均高于腎功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；STEMI、吸煙低于腎功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療方面，腎功能不全組藥物保守治療、PCI，使用他汀類(lèi)藥物、阿司匹林、氯吡格雷較腎功能正常組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；使用ACEI/ARB類(lèi)藥物、替格瑞洛較腎功能正常組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

(續(xù)表)

2.2 臨床結(jié)果及研究終點(diǎn)分析 CRF病人1年時(shí)主要心血管不良和出血事件的發(fā)生率為12.6%，而腎功能正常病人為7.4%(P=0.042)；Logistic回歸分析顯示，CRF與復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)[OR=1.844，95%CI(1.038，3.275)，P=0.041]。女性和糖尿病是主要心血管不良和出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而在隨訪期間使用ACEI/ARB類(lèi)和他汀類(lèi)藥物對(duì)腎功能具有保護(hù)作用。詳見(jiàn)表2、圖2。

表2 主要心血管不良和出血事件的Logistic回歸分析

CRF病人主要心血管不良和出血事件的增加率與指標(biāo)事件的臨床表現(xiàn)無(wú)關(guān)：STEMI病人425例，腎功能正常與腎功能不全比例為14.5%與7.7%[OR=2.053，95%CI(0.891，4.694)，P=0.142]；NSTE-ACS病人380例，腎功能正常與腎功能不全比例為11.2%與7.1%[OR=1.653，95%CI(0.742，3.663，P=0.262)，交互P=0.703]。此外，替格瑞洛與氯吡格雷使用情況比較，腎功能、復(fù)合終點(diǎn)治療沒(méi)有明顯的相互作用(P>0.05)。關(guān)于復(fù)合終點(diǎn)，腎功能不全病人比腎功能正常病人的缺血事件[9.3%與5.8%；OR=1.649，95%CI(0.786，3.197)，P=0.14]和重大出血并發(fā)癥[4.6%與2.0%；OR=2.876，95%CI(1.124，6.998)，P=0.029]的發(fā)生率更高。詳見(jiàn)圖2。

圖2 腎功能正常與腎功能不全病人心血管不良和出血事件比較

根據(jù)腎功能受損的嚴(yán)重程度，主要心血管不良和出血事件的增加呈梯度變化，127例eGFR 30～59 mL/(min·1.73 m2)病人調(diào)整OR=1.753[95%CI(0.815，2.984)]，36例嚴(yán)重腎功能不全[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]的病人調(diào)整OR=2.695[95%CI(1.019，7.168)](見(jiàn)圖3)。根據(jù)基線時(shí)的并發(fā)貧血和腎病類(lèi)型(與糖尿病有關(guān)或與糖尿病無(wú)關(guān))評(píng)估了有腎功能不全和無(wú)腎功能不全病人復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率。在CRF病人中，貧血導(dǎo)致主要心血管不良和出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加43%(從10.4%增加到14.9%)。無(wú)論是否伴有腎功能不全，糖尿病都會(huì)增加主要心血管不良和出血事件的發(fā)生率(無(wú)CRF為12.7%，合并CRF為13%)。最后，無(wú)論是否合并糖尿病，CRF與主要心血管不良和出血事件發(fā)生率增加相關(guān)(無(wú)糖尿病病人為12.4%，糖尿病病人為13.0%)。

圖3 不同eGFR水平病人主要心血管不良和出血事件的關(guān)系

3 討 論

慢性腎功能不全與急性冠脈綜合征后心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，且其生存率較低[7]。各種因素可能解釋了腎功能受損病人的不良預(yù)后：傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的患病率更高；氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)升高和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致更復(fù)雜和廣泛的冠狀動(dòng)脈疾病[8]。此外，CRF病人的促血栓狀態(tài)已被證明與血小板功能障礙和促凝血活性有關(guān)，而且CRF已被證明是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后血小板高反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。

CRF病人出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，伴隨著更高的死亡率風(fēng)險(xiǎn)[10]。CRF病人的這種出血傾向與內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)激活，血小板功能受損，半衰期延長(zhǎng)以及隨后具有腎臟清除功能的抗血栓藥物積聚有關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，CRF與ACS后早期出血事件的發(fā)生有獨(dú)立的相關(guān)性，特別是在接受有創(chuàng)治療的病人中[12]，然而很少有證據(jù)表明CRF對(duì)長(zhǎng)期出血事件的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，CRF的患病率從14.6%到21.8%不等，這取決于使用的方程。然而，Cockcroft-Gault、MDRD和CKD-EPI方程組獨(dú)立預(yù)測(cè)復(fù)合終點(diǎn)(包括心血管死亡、主要心血管缺血事件和大出血)的能力相似。本研究用主要心血管不良和出血事件發(fā)生的AUC最高的Cockcroft-Gault方程來(lái)探討CRF對(duì)1年預(yù)后的影響。

本研究結(jié)果表明，基線CRF與1年時(shí)發(fā)生主要心血管不良和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加80%相關(guān)；這與終點(diǎn)事件類(lèi)型(STEMI與NSTE-ACS)和治療方法(保守治療與侵襲性)無(wú)關(guān)，重度CRF病人主要心血管不良和出血事件的發(fā)病率最高，值得注意的是，腎功能受損病人發(fā)生出血事件大于缺血性事件。這表明，即使在當(dāng)前大量使用經(jīng)皮血管重建術(shù)和使用更有效的抗血小板藥的時(shí)代，在患有CRF的ACS病人中，缺血風(fēng)險(xiǎn)也超過(guò)了出血風(fēng)險(xiǎn)。在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上，替格瑞洛與氯吡格雷治療在腎功能衰竭各階段的出血結(jié)果之間沒(méi)有明顯的治療相互作用；因此，本研究結(jié)果說(shuō)明新的、更有效的抗血小板藥物也適用于中重度CRF的ACS病人。

CRF與貧血相關(guān)時(shí)，通常持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，嚴(yán)重程度更高，這會(huì)增加心臟事件的發(fā)生率[13]。對(duì)于CRF病人，貧血使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因其與血小板功能損傷有關(guān)[14]。本研究結(jié)果表明，無(wú)論血紅蛋白水平如何，主要心血管不良和出血事件與CRF相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加，但伴隨貧血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加了43%。這提示治療合并貧血的策略是改善ACS病人CRF預(yù)后的必要措施。CRF和糖尿病在冠心病病人中經(jīng)常共存，因其為共同的心血管危險(xiǎn)因素，并且都具有促血栓狀態(tài)和高炎癥狀態(tài)的特點(diǎn)，導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成表型，而且糖尿病是腎功能惡化的主要原因[15]。本研究為腎功能衰竭類(lèi)型與預(yù)后之間的關(guān)系提供新的見(jiàn)解。在糖尿病相關(guān)和非糖尿病腎病病人中，主要心血管不良和出血事件的發(fā)生率相似；此外，單獨(dú)考慮糖尿病和CRF與主要心血管不良和出血事件風(fēng)險(xiǎn)的相似增加相關(guān)，而當(dāng)這兩種情況相關(guān)時(shí)，主要心血管不良和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有升高。

綜上所述，本研究集中于ACS治療的病人，包括廣泛使用PCI和更有效的抗血小板藥物，表明基線CRF是1年預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；在腎功能?chē)?yán)重下降或CRF出現(xiàn)時(shí)，預(yù)測(cè)作用更大與貧血有關(guān)。本研究進(jìn)一步闡明了ACS病人腎功能與預(yù)后的關(guān)系，表明在這種情況下，需要仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分層，包括對(duì)腎功能和相關(guān)共病的正確評(píng)估。