梁旭東 ，宋淵 ，張團莊 ，沈稼軒 ，喬靖 ，朱克玉

（1.甘肅中醫(yī)藥大學，蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院手外科，蘭州 730050）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是指患者因糖尿病引起周圍神經(jīng)病變而出現(xiàn)的以疼痛、麻木為主要癥狀的疾病，屬于糖尿病最嚴重的臨床并發(fā)癥之一，是一種常見的、使人虛弱和痛苦的并發(fā)癥，發(fā)病率超過50%[1]。它屬于一種慢性的、長期依賴性的感覺運動神經(jīng)病變，由葡萄糖毒性引起，與1型和2型糖尿病的局部代謝和微血管改變有關。疼痛可描述為燒灼性疼痛或深層疼痛，伴有零星陣發(fā)性疼痛加劇。疼痛通常是持續(xù)的，中等到嚴重的強度，主要發(fā)生在腳部，夜間尤甚[2]。

1 西醫(yī)對糖尿病周圍神經(jīng)病變的認識

DPN容易誘發(fā)較多的臨床表現(xiàn)，如感覺異常、感覺障礙、感覺減退、運動障礙和神經(jīng)性疼痛等，其中以身體衰弱癥狀最為顯著，特別是好發(fā)于上肢和下肢。DPN患者發(fā)病癥狀通常描述為燒灼感、電擊感、刺痛感或不舒服的麻刺感和麻木等。此外，DPN還會誘發(fā)多種疾患，包括增加跌倒的風險，站立或行走時失去平衡，由于感覺喪失而容易受傷甚至出現(xiàn)骨折、睡眠障礙和疲勞等[3]。

DPN的主要臨床表現(xiàn)以雙側(cè)的、對稱性的肢體遠端疼痛為主，上肢較下肢輕，近端較遠端輕，一般自雙腳起病，隨著病情的漸進性加重逐漸發(fā)展至小腿、進而波及手部[4]。根據(jù)臨床病程的長短，西醫(yī)將DPN分為慢性和急性。慢性DPN的病程較長，多可長達數(shù)年，疼痛持續(xù)時間也多在半年以上。急性DPN發(fā)病以急驟、罕見為主要特點，大多由于患者血糖控制不佳，短期內(nèi)血糖發(fā)生急劇升高所導致，患者多以疼痛癥狀嚴重為主要表現(xiàn)，少量患者還會伴有異常神經(jīng)感覺或痛覺神經(jīng)過敏，但該類患者進行體格檢查時在神經(jīng)系統(tǒng)方面多無陽性體征。急性DPN患者通過給予臨床干預后，多數(shù)病例的癥狀可在半年內(nèi)緩解，甚至少數(shù)病例癥狀可完全消失，即該病自限性的臨床特點[5]。

DPN的發(fā)病機制較為復雜，目前尚未完全闡明，西醫(yī)認為可能與持續(xù)高糖代謝、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、中樞敏化、氧化應激、自身免疫性疾病并伴有膠質(zhì)細胞激活等有關，常用的治療方案多在控制血糖的基礎上聯(lián)合抗炎癥，抗氧化應激、改善代謝紊亂、改善微循環(huán)及三環(huán)類抗抑郁或抗驚厥類止痛藥的使用為主，療效尚可，但長期使用這些藥物會出現(xiàn)不同程度的不良反應，給患者帶來了巨大的生理、心理壓力[6]。

隨著中醫(yī)不斷發(fā)展以及大量醫(yī)家對該病深入的探索與研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療DPN方面具有獨特的優(yōu)勢，中醫(yī)藥可以多靶點、多層次治療該病，且效果顯著，因此有必要對DPN的中醫(yī)論治進行階段性總結(jié)與探討。

2 中醫(yī)對糖尿病周圍神經(jīng)病變的認識

中醫(yī)中沒有糖尿病周圍神經(jīng)痛規(guī)范名稱，但由于本病繼發(fā)于糖尿病，而糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，且“痛”在中醫(yī)上屬于“痹證”“血痹”，故稱“消渴痹證”[7]?！吨胁亟?jīng)》云：“痹者閉也，五臟六腑感于邪氣，閉而不仁，亂于真氣，故曰痹也?！盵8]消渴痹癥以四肢末端疼痛、發(fā)涼、麻木為主要臨床癥狀，與西醫(yī)的糖尿病周圍神經(jīng)痛臨床表現(xiàn)極為相似。仝小林教授經(jīng)多年臨床診治消渴痹癥后發(fā)現(xiàn)，消渴病久，易損耗精血、傷陽氣，氣滯血澀，脈絡瘀阻致病，病好發(fā)于四肢，表現(xiàn)為手足麻木、疼痛、發(fā)涼，久則手足萎廢無力，認為病及于絡，屬本虛標實之癥[9]。馬運濤等[10]認為該病由于消渴日久，導致氣血陰陽虧虛，痰濁瘀阻脈絡，“不通則痛、不榮則痛”，屬本虛標實，基本病機為陽氣不充，氣血虛損，腎虛督弱，致痰濁瘀血寒濕再滯脈絡而發(fā)病。丁麗娜等[11]認為本病多為消渴日久，內(nèi)里耗氣耗陰，而陰虛生內(nèi)熱，灼傷脈絡，又因氣虛無力行血而生瘀，濕熱內(nèi)生，煉液生痰，“虛、痰、瘀”相互交結(jié)，脈絡瘀阻，故屬本虛標實。綜上可知，本病屬于消渴日久，氣虛無力、陰陽失調(diào)，而出現(xiàn)以瘀血、痰濕為主的標實之邪，虛實相交而致病。

本病以瘀血痰濕痹阻脈絡為標，氣、陰、陽虛為本。中醫(yī)認為瘀血，即血積不行，葉天士曾指出的“病久氣血推行不利，血脈經(jīng)絡之中，必有瘀血凝滯”，由于氣虛無力行血，血聚脈中形成淤血，氣充則血行，氣弱則血瘀，“氣為血之帥”[12]。中醫(yī)認為痰濕多與脾臟功能失常相關，正所謂脾為生痰之源，脾虛則無力輸布津液，久之化生痰濕，停于經(jīng)絡而發(fā)病，加之消渴致陰虛內(nèi)熱，灼津成瘀，痰瘀互結(jié)，阻滯脈絡而成本病，唐容川《血證論》曰：“血積既久，亦能化為痰水”，表明瘀血停聚可產(chǎn)生痰濕，反之痰濕亦可加重血瘀，因此在臨床治療時應痰瘀同治[13]。2018年國家中醫(yī)藥管理局將消渴痹癥臨床證型分為氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、肝腎虧虛證、寒凝血瘀證、痰瘀阻絡證5個證型[14]。

3 中藥復方——內(nèi)治法

3.1 抑制炎癥反應 林志遠[15]將60例DPN患者隨機等分為治療組及對照組，在常規(guī)降糖治療的基礎上，對照組給予甲鈷胺片治療，治療組口服補陽還五湯合壯督湯治療，經(jīng)8周治療后得出結(jié)論：治療組總有效率優(yōu)于對照組，提示補陽還五湯合壯督湯可以有效改善DPN患者的臨床癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)db/db小鼠的坐骨神經(jīng)內(nèi)白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子的表達水平顯著升高，說明高表達的炎性因素可能干預DPN 的發(fā)生發(fā)展[16-17]。Toll樣受體 4（TLR4）信號通路介導DPN的炎癥反應，TLR4誘發(fā)其下游髓樣分化因子88（MyD88）信號通路來產(chǎn)生各種炎性因子，MyD88經(jīng)過信號傳導后激活了下游絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子-κB（NF-κB）等信號通路，加強炎性因子 IL-6、IL-1β、IL-8及 TNF-α的表達水平，誘發(fā)炎癥反應[18]。TLR4作為上游信號通路，通過抑制其表達，可以有效改善DPN臨床癥狀[19]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，漢黃芩苷作為黃芪中的黃酮類單體物質(zhì)，通過抑制TLR4、NF-κB等蛋白表達，降低DPN的炎癥反應，從而達到緩解患者臨床癥狀的目的[20]。

張露丹等[21]通過網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以作用于TNF、IL-6等靶點，進而治療DPN。暴鵬等[22]觀察補陽還五湯對db/db糖尿病小鼠周圍神經(jīng)病變炎癥反應中TLR4/MAPK/NF-κB信號通路以及炎癥因子的作用，將50只db/db小鼠隨機等分成空白對照組、模型組、補陽還五湯低、中、高劑量組，實驗84 d后，發(fā)現(xiàn)各給藥組與模型組相對比，小鼠足底熱敏反應時間顯著縮短（P＜0.05）；血清中IL-6、IL-1β和TNF-α及背根神經(jīng)節(jié)中TLR4、磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶（p-P38）、磷酸化核因子抑制蛋白 α（p-IκB-α）和磷酸化 p65（p-P65）表達水平明顯下調(diào)（P＜0.05），說明補陽還五湯可以通過抑制TLR4的活化，在一定程度上降低下游炎性因子IL-1β、IL-6、及 TNF-α 的表達，以及顯著降低 p38 絲裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）、p-IκB-α、p-P65 等蛋白的表達，緩解周圍神經(jīng)組織進一步損傷。

DPN的發(fā)生與發(fā)展過程中有大量的炎性物質(zhì)生產(chǎn)與釋放，實驗研究證實，補陽還五湯可以通過抑制炎性因子上游信號通路來降低炎癥反應，從而改善患者臨床癥狀，達到治療該病的目的。

3.2 抑制氧化應激 張嘉豪等[23]觀察桃紅四物湯加味治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效，將126例DPN患者隨機等分為中醫(yī)組和對照組，兩組均給予基礎治療的同時，中醫(yī)組在對照組的基礎上應用桃紅四物湯加味治療，治療3周，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)組血清丙二醛（MDA）的降低程度明顯大于對照組（P＜0.05），且超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力升高程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），證明桃紅四物湯加味可能是通過抑制氧化應激反應，進而能緩解DPN癥狀。氧化應激是體內(nèi)氧化與抗氧化之間的一種失衡狀態(tài)，是體內(nèi)自由基產(chǎn)生的一種負作用[24]。由于糖尿病患者長期的高糖狀態(tài)，體內(nèi)的過氧化產(chǎn)物MDA明顯增多，減少清除氧自由基的SOD，啟動氧化應激機制通過干擾胰島素信號傳導而導致胰島素抵抗，誘發(fā) DPN[25]。

張騰允等[26]發(fā)現(xiàn)，槲皮素、兒茶酚、木犀草素3種化合物具有高抗氧化能力和神經(jīng)保護作用，而這3種化合物屬于桃紅四物湯所具有的主要化合物，通過抑制氧化應激反應改善DPN患者軸突以及髓鞘損傷，起到保護周圍神經(jīng)的作用，進而治療DPN。氧化應激狀態(tài)下，一方面是細胞凋亡通路被激活，降低了生長因子以及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導致周圍神經(jīng)受損，降低神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌；另一方面持續(xù)的氧化應激進而誘導神經(jīng)細胞損傷，甚至凋亡，細胞內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)素亦會相應減少，反過來不利于機體對損傷神經(jīng)的自我補償性修復[27]。因此降低體內(nèi)MDA的含量，提高SOD的水平，抑制機體氧化應激狀態(tài)，成為治療DPN的重要方法[28]。

糖尿病持續(xù)的高糖狀態(tài)誘導發(fā)生了較為明顯的氧化應激反應，產(chǎn)生大量的氧自由基，導致周圍神經(jīng)損傷的重要因素。諸多研究表明桃紅四物湯化裁后可明顯抑制MDA的生成，并提高SOD活性，具有抗氧化能力，可以有效保護神經(jīng)組織，改善DPN的臨床癥狀。

3.3 糾正代謝紊亂 朱耀國等[29]將96例DPN患者隨機分組，對照組40例，給予降糖藥等常規(guī)治療，治療組56例，在常規(guī)治療基礎上服用六味地黃丸及川芎嗪，經(jīng)過20 d的治療得出治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01），說明六味地黃丸及川芎嗪治療DPN療效顯著。周圍神經(jīng)在糖尿病患者的長期高糖、高脂代謝環(huán)境中極易發(fā)生損傷，機體在高血糖狀態(tài)下增高了參與多元醇代謝途徑的關鍵酶醛糖還原酶活性，高糖狀態(tài)下還會激活醛糖還原酶（AR）基因的調(diào)控序列促進AR的表達，導致神經(jīng)元內(nèi)山梨醇和果糖大量蓄積，無法有效利用及分解，致使細胞內(nèi)滲透壓增高、腫脹，并通過特定機制降低鈉離子（Na+）-鉀離子（K+）-三磷酸腺苷（ATP）酶活性，從而導致血管和神經(jīng)細胞功能障礙，降低神經(jīng)傳導速度[30]。糖代謝紊亂使血管內(nèi)皮細胞功能受損的同時引起神經(jīng)微循環(huán)異常，使血液呈高凝狀態(tài)，致血管腔變窄，甚至堵塞，發(fā)生微循環(huán)障礙，神經(jīng)缺血、缺氧性損害，破壞髓鞘的連續(xù)性，導致神經(jīng)病變，引發(fā)神經(jīng)痛[31]。而應用“補陰方藥之祖”的六味地黃丸治療DPN時，可顯著降低AR的活性，并且有效提高Na+-K+-ATP酶的活性，改善多元醇代謝異常增強，加快神經(jīng)傳導速度，減輕髓鞘水腫，亦可加快分泌胰島素樣生長因子-1等一系列神經(jīng)生長因子，從而改善神經(jīng)病變[32-33]。

糖尿病患者在長期的高糖、高脂狀態(tài)下，極易發(fā)生糖代謝紊亂，從而導致神經(jīng)、血管損傷，誘發(fā)DPN，研究證實，六味地黃丸可有效改善糖尿病患者的代謝紊亂狀態(tài)，從而降低DPN的發(fā)生。

3.4 改善微循環(huán) 代會容[34]將80例DPN患者隨機等分為對照組和觀察組，對照組給予硫辛酸及甲鈷胺基礎治療，觀察組在基礎治療上加用當歸四逆湯加減治療，治療4周后得出結(jié)果：觀察組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；觀察組血漿黏度及全血高、低切黏度相較于對照組均明顯降低（P＜0.05）；觀察組腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)運動、感覺神經(jīng)傳導速度均高于對照組（P＜0.05），證明當歸四逆湯治療可有效改善血液流變學及微循環(huán)，加快神經(jīng)傳導速度，緩解DPN患者臨床癥狀。

微循環(huán)障礙主要可以分為微血管及微血流障礙[35]。持續(xù)的高糖狀態(tài)下，高糖毒性會破壞負責為周圍神經(jīng)供血的微血管，導致滋養(yǎng)血管出現(xiàn)內(nèi)皮細胞增生變性、血管腔變窄、堵塞，甚至出現(xiàn)毛細血管變性壞死而導致數(shù)量減少，及抑制毛細血管的新生等異常狀態(tài)。而由于氧化應激反應、血小板異常激活等情況可導致血液流變性升高，出現(xiàn)血液黏稠度升高使微血流障礙，微血管障礙及（或）微血流障礙會明顯降低微循環(huán)灌流量，導致神經(jīng)細胞血、氧供給不足，進而引起DPN。有研究證實，由于糖尿病屬于低氧性疾病，低氧狀態(tài)下會抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）基因轉(zhuǎn)錄過程及抑制微小RNA-210（miR-210）的表達，進而導致毛細血管以及內(nèi)皮細胞新生降低，加重微循環(huán)障礙[36-37]。因此通過改善血液流變學及微循環(huán)，加快神經(jīng)傳導速度，可作為治療DPN的一個重要方法。

糖尿病患者高糖毒性、缺氧性極易誘發(fā)微循環(huán)障礙，導致周圍神經(jīng)缺血，誘發(fā)DPN，而經(jīng)實驗及臨床研究發(fā)現(xiàn)，當歸四逆湯可有效改善微循環(huán)障礙，恢復周圍神經(jīng)血供，從而治療DPN。

3.5 抑制膠質(zhì)細胞激活 權(quán)海俠等[38]將82例DPN患者隨機等分為對照組和觀察組，對照組給予常規(guī)治療及硫辛酸注射液靜脈滴注，觀察組在對照組基礎上給予雙合湯治療，經(jīng)過8周的治療后得出結(jié)果：觀察組總有效率90.24%明顯優(yōu)于對照組68.29%（P＜0.05），說明雙合湯治療DPN效果顯著。研究發(fā)現(xiàn)DPN的發(fā)生與星形膠質(zhì)細胞異常激活關系密切[39]。星形膠質(zhì)細胞可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，營養(yǎng)、支持、保護神經(jīng)元，促進神經(jīng)元突起生長及細胞分化，神經(jīng)營養(yǎng)因子中的主要因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等能夠加強神經(jīng)突觸聯(lián)系，影響神經(jīng)元的可塑性[40]。星形膠質(zhì)細胞可以維護血腦屏障，貯存糖原，參與分解體內(nèi)葡萄糖，但高糖環(huán)境會大大降低星形膠質(zhì)細胞對葡萄糖的攝取，進而誘導糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[41]。星形膠質(zhì)細胞被激活后會釋放致痛物質(zhì)，經(jīng)過一系列反應后誘發(fā)病理性疼痛[42]。抑制星形膠質(zhì)細胞激活可以有效緩解DPN的疼痛癥狀[43]。基于網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，雙合湯主藥芍藥中所包含的芍藥內(nèi)酯苷可以抑制星形膠質(zhì)細胞的激活，另一味主藥當歸中的蒿本內(nèi)酯可通過特殊機制抑制星形膠質(zhì)細胞激活，而川穹、當歸中的阿魏酸亦有抑制星形膠質(zhì)細胞激活的功效，因此雙合湯可能正是通過這一機制改善DPN患者的臨床癥狀[44]。

星形膠質(zhì)細胞的異常激活不僅影響神經(jīng)元的生長，還會降低糖原的代謝，及釋放致痛物質(zhì)，在多種途徑上誘發(fā)DPN，而實驗證實，雙合湯主藥芍藥具有的內(nèi)酯苷、蒿本內(nèi)酯及阿魏酸均可以抑制其激活，從而改善患者臨床癥狀。

4 中藥復方——外治法

4.1 熏洗治療 熏洗治療的藥物多具有溫經(jīng)活絡、行氣活血之功，該法一方面是通過水汽蒸騰的溫熱效果改善局部血液循環(huán)，另一方面是使藥力直接作用在病變局部皮膚，通過皮膚的吸收作用使藥效作用于局部及全身。

周宇微等[45]將60例DPN患者隨機分為對照組和觀察組各30例，兩組均給予降糖治療并進行改善生活方式等健康宣教，在此基礎上對照組予甲鈷胺片及硫辛酸膠囊治療，觀察組在對照組的基礎上給予益氣通脈方（生黃芪，桑枝，當歸，川芎，紅花，雞血藤，地龍，絲瓜絡，艾絨，川牛膝，甘草）熏洗治療，5 d為1個療程，治療8個療程后得出結(jié)果表明益氣通脈方熏洗治療DPN是通過營養(yǎng)周圍神經(jīng)進而緩解患者疼痛的臨床癥狀。蘇虹霞等[46]將60例氣虛血瘀型DPN患者隨機分為治療組和對照組各30例，兩組均給予基礎治療，對照組加用甲鈷胺注射液肌注治療，治療組加用芪藤通痹散（炙黃芪，金銀花，白芍，雞血藤，乳香，蘇木，威靈仙，沒藥，木瓜，絡石藤，牛膝，紅花，羌活，獨活）熏洗治療，經(jīng)兩周治療后得出結(jié)果說明芪藤通痹散熏洗治療可提高周圍神經(jīng)傳導速度，有效改善DPN患者臨床癥狀。

綜上，有報道中藥復方通過熏洗治療DPN療效及安全性值得肯定，組方中多以行氣活血通絡藥物為主，通過熏洗的方法治療DPN時可能是通過加快局部及全身血流速度，營養(yǎng)神經(jīng)，改善神經(jīng)缺血、缺氧狀態(tài)，改善DPN患者臨床疼痛、麻木不適等癥狀。

4.2 穴位貼敷 穴位貼敷是將藥物貼敷于特定腧穴，將藥物與穴位的功效相結(jié)合，將藥力輸布于全身起到到治療目的。

周藝等[47]觀察糖痹貼治療DPN的臨床療效，將68例DPN患者隨機等分為治療組和對照組，對照組給予常規(guī)治療的同時加用甲鈷胺靜脈推注，治療組在對照組基礎上應用糖痹貼（川芎，當歸，紅花，桂枝，細辛，透骨草，冰片）穴位貼敷，治療6周后得出糖痹貼可有效改善DPN患者的臨床癥狀，并提高神經(jīng)傳導速度。陳志雄等[48]將80例DPN患者分為對照組40例，觀察組40例，常規(guī)治療基礎上對照組加用甲鈷胺治療，觀察組加用中藥復方（當歸，甘草，川牛膝，雞血藤，白芍，川芎，地龍各，桑枝）穴位貼敷，經(jīng)過30 d治療得出中藥穴位貼敷治療DPN時可有效改善臨床癥狀。

綜上，中藥復方通過穴位貼敷治療DPN時藥物作用機制可能與熏洗治療相似，通過提高周圍神經(jīng)傳導速度，改善DPN患者臨床癥狀。

5 總結(jié)與討論

中醫(yī)認為DPN屬于本虛標實之證，氣、陰、陽虛為其根本病因，瘀血、痰濕為其表象，治療時應注重“整體觀”“標本同治”，活血化瘀、化痰祛濕的同時注重補益氣血、滋陰助陽及補益肝腎等綜合治療。

DPN的發(fā)病機制至今尚未完全認清，其防治更是一個難點，隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的不斷發(fā)展及廣范應用，中醫(yī)在防治DPN上具有其獨特的優(yōu)勢。本文通過應用中藥復方內(nèi)、外治法予以治療，并論述相關機制。

應用中藥復方內(nèi)治法治療DPN的機制包括抑制炎癥反應、抑制氧化應激、糾正代謝紊亂、改善微循環(huán)、抑制膠質(zhì)細胞激活等方面，從而達到改善DPN的臨床表現(xiàn)，緩解患者痛苦。應用中藥復方外治法治療多是通過改善局部及全身血液循環(huán)，加快周圍神經(jīng)傳導速度，達到改善臨床癥狀的目的。

中醫(yī)在治療DPN的道路上雖成績顯著，但不足之處依然存在，如目前中醫(yī)藥應用不夠規(guī)范，多療法聯(lián)合治療臨床應用少，藥物配伍的研究較少，中醫(yī)藥臨床研究數(shù)量不足，深層次作用機制研究較少等。今后可進一步聯(lián)合應用針灸、推拿、理療等方法充分發(fā)揮中醫(yī)藥的診療特色，聯(lián)合現(xiàn)代現(xiàn)代醫(yī)學共同研究，探討中醫(yī)藥復方或單藥在治療DPN時細胞及基因?qū)哟蔚淖饔脵C制，進一步開展臨床研究，為今后中醫(yī)藥治療DPN開辟新道路。