王留晏，徐聰，趙曉麗

鄭州市第三人民醫(yī)院，鄭州 450000

中醫(yī)學將食管癌稱之為“噎膈”，為四大疑難病癥“風、癆、臌、膈”之一［1］。我國食管癌的發(fā)病率、病理類型及腫瘤生物學行為等有城鄉(xiāng)差異較大、地區(qū)分布不均衡等特點［2］。晚期食管癌治療尚缺乏有效的靶點和生物標志物，根治術后復發(fā)風險為20%，一線治療失敗后患者的中位生存期僅為5～10個月，5年生存率僅為10%［3-4］。中醫(yī)學古代組方或許可為食管癌內科治療研究提供新方向。筆者在10余年的臨床實踐中，根據《本草綱目》中關于威靈仙附方化鐵丹的記載，結合患者的臨床表現(xiàn)，采用化鐵丹加味方治療中晚期食管癌患者療效顯著，現(xiàn)介紹如下。

1 本草考證

化鐵丹始載于《本草綱目》，為藥物威靈仙的附方，由威靈仙、楮實子兩味藥組成［5］，原方可治“腹中痞積”。古籍記載和臨床實踐顯示，化鐵丹具有抗腫瘤作用［5-6］。威靈仙味辛、咸，性溫，辛散溫通，性猛善走，既能祛風除濕通經絡，又能軟堅散結消骨鯁，還能消痰逐水化痰飲，可治位于咽隘之證。威靈仙可作用于咽隘處，治療痰水、凝血、氣滯所致之實證，有行滯消痞之功，為歷代醫(yī)家所公認。如《開寶本草》評威靈仙：“去腹內冷氣，心膈痰水久積，癥瘕痃癖氣塊，膀胱蓄膿惡水?！保?］《藥性賦》謂其：“可推腹中新舊之滯，消胸中痰唾之痞。”［8］《本草正義》描述：“威靈仙，積濕停痰，血凝氣滯，諸實宜之。”［9］楮實子味甘性寒，可滋腎益陰、清肝明目、利尿消腫?！侗静輩R言》記楮實子：“健脾養(yǎng)腎，補虛勞，明目?！保?0］《藥性通考》講楮實子：“陰痿能強，水腫可退，充肌膚，助腰膝，益氣力，補虛勞，悅顏色，壯筋骨，明目?！保?1］可見，楮實子作為一味補藥，善健脾補腎、清肝明目。二藥合用，一攻一補，一剛一柔，相得益彰，配伍巧妙，雖云“化鐵”，實乃平和之劑，并非“虎狼之藥”。原方本義治療腹中痞積，但考慮痞積之證與噎膈類似，皆由痰瘀、肝氣、積食互結于脅下、胸膈、腹中所致，導致胸膈、脘腹痞滿不適，膈塞不通，或胸腹隱痛，或脅下有痞塊，多伴有納差乏力、腹瀉消瘦等脾虛之癥。故考慮用化鐵丹治療。

當代已故民間名中醫(yī)李可先生常用攻癌奪命湯聯(lián)合化鐵丹治療多種惡性腫瘤，療效顯著，在《李可腫瘤醫(yī)案》《李可老中醫(yī)急危重癥疑難病經驗專輯》等醫(yī)籍中均有記載［12］。張士舜教授常用威靈仙配伍活血化瘀通絡藥治療有瘀血癥狀的食管癌患者，即取其破血逐瘀之功［13］。孫桂芝教授以威靈仙為主藥，取其辛散走竄、咸能軟堅之功，自擬芪術郁靈湯辨證治療食管癌并取得滿意療效［14］。石懷芝［15］使用瓜蔞、川楝子、威靈仙寬胸理氣止痛，以治療神志不舒、噎氣呃逆、咽喉發(fā)緊、胸脅脹痛、食欲不振之肝氣郁結型食管癌。由此可見，威靈仙被當代名家所認可，常作為方中君藥配伍其他藥物治療食管癌。

2 現(xiàn)代藥理學研究

現(xiàn)代藥理學研究結果證實威靈仙的有效成份可通過調控細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡和抑制促癌基因等發(fā)揮抗腫瘤作用［16］，威靈仙總皂苷、威靈仙多糖、三萜皂苷、谷甾醇等提取物均有體外抗腫瘤活性［17-20］。楮實子可通過細胞毒作用和調節(jié)機體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用，其主要有效成份楮實子總生物堿和楮實子多糖均有抗腫瘤活性［21-22］。馬純政教授［23］在分階段治療食管癌時，善用威靈仙、壁虎、三七等。李淼等［24］的研究探討了靈仙二草湯治療食管癌的臨床效果，方中重用威靈仙，結果提示靈仙二草湯可有效提高患者的生存率、改善吞咽困難癥狀。

3 病因病機認識

噎膈有關記載始見于《黃帝內經》，“三陽結謂之膈”，提出了“膈證”的傳變規(guī)律和病機［25］；《諸病源候論》有“五噎候”和“五膈氣”的論述［26］。宋代醫(yī)家張雞峰提出“噎乃神思間病，令內觀靜養(yǎng)，庶或可安”［27］，筆者認為此言深中病情，噎膈一證與恚憂氣結、思慮傷脾、郁怒傷肝、肝脾不調有關，亦可由酒色過度、腎氣損傷所致，憂思過度則氣結，氣結則施化不行；酒色過度則傷陰，陰傷則精血枯涸；氣不行則噎膈病于上，精血枯涸則燥結病于下。明代張介賓提出“反胃之治，多宜益火之源以助化功，噎膈之治，多宜調養(yǎng)心脾以舒結氣”的治療大法［28］。歷代醫(yī)家對噎膈的病因病機爭議較多。譬如，三陽結臟腑歸屬？三陽熱結或是寒結？陰傷火旺或是脾傷陰盛？痰濕或是燥結［29］？欲健脾燥濕化痰恐香燥有礙于津液，欲滋陰生津養(yǎng)血恐潤劑有礙于中州。筆者認為噎膈治療大法當遵景岳一脈，當以脾腎為主，脾之大絡散布于胸膈，上焦之噎責之于脾胃，宜從溫養(yǎng)，下焦之結責之于肝腎，治宜滋潤。綜上，筆者認為究其噎膈一證，七情內傷、酒色房勞、恣食辛辣炙煿、年老體虛可致肝、脾、腎三臟功能失調，其中肝失疏泄，氣失調達；脾失健運，胃失通降；腎陰不足，不能濡養(yǎng)咽隘；腎陽虛餒，不能溫運脾土；久病成瘀，遂致氣、痰、瘀交結，結于胸膈，阻于咽隘所致。因此，應根據噎膈的病因病機及疾病轉歸特點，以化痰散結、行氣解郁、健脾益腎為主要治療方法。

4 辨證論治

化鐵丹加味方以化鐵丹原方所記載的威靈仙和楮實子為基礎藥物、加味變化而成，具有化痰散結、行氣解郁、健脾補腎等功效，臨證加減辨治食管癌療效顯著［5］?；A方：威靈仙30g、楮實子30g、醋郁金15g、赤芍15g、仙鶴草30g、砂仁12g、石見穿30g、升麻9g、旋覆花12g、炙甘草適量。

方中威靈仙、楮實子共為君藥。其中威靈仙辛散溫通、軟堅散結、克毒攻癌，有“斬關奪門”之功?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙的活性成份可影響腫瘤、神經傳導、炎癥、內分泌等相關信號通路［30］。楮實子甘寒，具有滋腎養(yǎng)肝、充肌膚、補虛勞、強筋骨、匡扶正氣等功效，一可防威靈仙辛散傷正，二可助后天滋養(yǎng)肝腎。研究發(fā)現(xiàn)［31］，楮實子可改善學習記憶能力、增強免疫力和抗氧化，可促進T淋巴細胞的增殖、活化RAW264.7細胞、上調腫瘤壞死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達水平。二者合用，一溫一寒，一攻一補，剛柔相濟，標本兼治，虛實兩顧。

方中石見穿、仙鶴草為臣藥。石見穿化痰散結、活血化瘀，為抗腫瘤之良藥。石見穿的主要活性成份石見穿多糖可作用于Wnt/β-catenin信號通路，抑制OS MG63細胞增殖，進而抑制腫瘤細胞的轉移和侵襲［32］。仙鶴草是治療虛勞的良藥，可補虛收斂、克毒攻癌，臨證治療噎膈反胃療效顯著。現(xiàn)代藥理學研究表明，仙鶴草所含的多種活性成份（如棕櫚酸、反式角鯊烯和α-亞麻酸等）可抑制人肝癌細胞HepG2的增殖并促進其凋亡［33］。仙鶴草提取物均質多糖能夠誘導人骨肉瘤U-2 OS細胞凋亡［34］。在前列腺癌實體移植瘤動物模型中，仙鶴草注射液可使腫瘤組織壞死，并可見大量炎癥細胞浸潤［35］。此外，仙鶴草在免疫調節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。石見穿可助威靈仙軟堅散結，仙鶴草可助楮實子補虛調肝腎。醋郁金、赤芍為臣藥，醋郁金疏肝解郁，有活血化瘀之功。JUN基因可參與細胞的增殖、凋亡、遷移等生物學行為［36-37］，并可通過調控血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），進而促進腫瘤血管生成［38-40］。研究表明［41］，郁金可通過影響JUN基因的表達來發(fā)揮抗腫瘤作用。赤芍功善涼血活血，現(xiàn)代藥理學研究也證實其中所含的芍藥苷和黃芩苷可抑制腫瘤，促進腫瘤細胞凋亡［42］。升麻、旋覆花亦為臣藥。旋覆花可降氣化痰，降逆止嘔，少佐升麻可奏“欲降先升”之功，二者合用一升一降，可升舉脾之清陽，降逆胃之濁陰，平復中焦氣機。砂仁為佐藥，可芳香醒脾、行氣和中、顧護中州。炙甘草為使藥，可調和諸藥使其各歸其道?？v觀本方，藥簡力宏，攻補兼施，權衡得當，共奏化痰散結、行氣解郁之功，臨證辨證得當，適當加減變化，可獲殊效。

臨證加減變化：若患者吞咽困難，加急性子、蜈蚣以破血軟堅、攻毒散結；胸背部疼痛，加瓜蔞、枳實以寬胸散結、行氣消痞；大便干結，加肉蓯蓉、郁李仁以潤腸通便；嘔吐痰涎，加干姜、竹茹、清半夏以降逆化痰、和胃止嘔；食欲不振，加炒山楂、雞內金以健胃消食；腹脹，加佛手、厚樸、枳殼以行氣消脹；肝氣郁結，加醋柴胡、醋香附、川楝子以疏肝理氣解郁；骨轉移疼痛，加骨碎補、補骨脂、徐長卿以強筋壯骨、療傷止痛；貧血，加雞血藤、阿膠、當歸以養(yǎng)血補血；放射性食管炎，加生地、玄參、玉竹以清熱涼血、養(yǎng)陰生津。

5 驗案舉隅

患者，女，67歲。初診：2020年7月11日。主訴：進行性吞咽困難3月余，確診食管中下段中-低分化鱗狀細胞癌1月余?；颊哂?個月前因氣惱后出現(xiàn)進行性吞咽困難，并伴有進行性消瘦、納差乏力、間斷性上腹部疼痛伴嘔吐?；颊哂?020年6月10日在外院行胃鏡檢查，結果提示：距門齒35～47cm可見新生物環(huán)食管2/3，內鏡不能通過?；铙w組織檢查提示：食管中下段中-低分化鱗狀細胞癌。胸腹部增強計算機斷層掃描術（computer tomography，CT）提示：縱隔及左側鎖骨上、肝胃間隙多發(fā)異常淋巴結，考慮為食管中下段鱗狀細胞癌伴淋巴結轉移。由于患者腫瘤分期較晚，無手術根治指征，且懼怕放化療，遂回當地接受靜脈營養(yǎng)等保守治療?；颊咭?天前出現(xiàn)進食后嘔吐加重（嘔吐物為白色痰涎）且腹痛加重等癥狀，于本院門診就診，診斷為“食管鱗狀細胞癌多發(fā)淋巴結轉移”并收治入院。入院以來，患者的意識清，精神差，間斷嘔吐白色痰涎，進食哽噎明顯，上腹部疼痛，納差乏力，偶有胸背部疼痛，大便干結，3～4天大便一次，小便正常。中醫(yī)四診：形體瘦弱，面色萎黃，舌淡胖，苔白膩，脈沉細滑。個人史：既往體健，否認高血壓、冠心病等病史，否認結核、肝炎等傳染病病史，無煙酒等不良嗜好。

西醫(yī)診斷為食管中下段鱗狀細胞癌伴縱隔、鎖骨上、腹腔淋巴結轉移Ⅳ期。中醫(yī)診斷為噎膈，辨證為脾腎虧虛、痰瘀互結，治以化痰散結、行氣開郁為主，予以化鐵丹加味方進行治療。處方：威靈仙30g、楮實子30g、清半夏12g、生姜15g、陳皮12g、醋郁金15g、赤芍15g、仙鶴草30g、砂仁12g、石見穿30g、升麻9g、旋覆花 12g、炙甘草適量。7劑，少水濃煎服400ml，少量多次頻服，每日1劑。

二診：患者于2020年7月19日再次就診，訴嘔吐、腹痛癥狀較前明顯緩解，吞咽困難無改善，流質飲食，大小便正常。舌淡苔白膩，脈沉滑。原方改生姜為干姜15g，加急性子30g、蜈蚣2尾。10劑，煎服法同前。

三診：2020年7月30日，患者訴吞咽困難、納差乏力癥狀較前明顯緩解，偶有進食后嘔吐痰涎，胸背部刺痛不適，大便秘結，小便正常。舌淡苔薄白，脈沉滑。原方減干姜、砂仁，加姜竹茹15g、火麻仁30g、全瓜蔞15g。10劑，煎服法同前。

四診：2020年8月12日，患者精神、氣色較前明顯改善，進食哽咽感較前明顯減輕，嘔吐痰涎癥狀消失，可進食面條、米粥等，體重較前增加2kg，胸背部疼痛及便秘癥狀好轉，大小便正常。舌質淡，苔白滑，脈沉細。原方去火麻仁、全瓜蔞。14劑，煎服法同前。

五診：2020年8月30日，患者訴輕度疲乏，不影響家務勞作，進食同前。舌質淡，苔白滑，脈沉細。繼續(xù)原方14劑以鞏固療效。

患者繼續(xù)服用中藥湯劑，間斷鞏固維持治療至今，期間患者就診于消化道腫瘤多學科診療門診，醫(yī)生建議中西醫(yī)結合治療，加行局部放療?；颊呒凹覍倬芙^，后間斷口服替吉奧膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080802，規(guī)格20mg）40mg/次，bid，d1～14，q21d。持續(xù)服藥后隨訪，目前患者一般狀況尚可，生活質量較好。

6 按語

本醫(yī)案中患者為老年女性，體質素虛，郁怒傷肝，肝脾不調，痰濁內生，久而成瘀，痰瘀互結于食道，痰氣搏結，痰因氣阻，遂致吞咽困難，脾胃不和，胃氣上逆而致嘔吐痰涎，痰飲和瘀血結于胸膈而致胸背部疼痛。患者年老體弱，素體脾腎虧虛，故而出現(xiàn)痰瘀互結，痰氣阻膈于食道，一診治宜化痰散結、行氣解郁，予以化鐵丹加味方加清半夏、陳皮、生姜以降氣化痰、止嘔。二診患者嘔吐、腹痛較前緩解，吞咽困難明顯，舌淡苔白膩，脈沉滑，為寒濕困脾之象。原方改生姜為干姜，加急性子、蜈蚣，二者其性急速，可軟堅通竅、攻毒散結。三診患者進食噎塞不通癥狀明顯緩解，大便秘結，為痰瘀內結、化火傷陰、津液枯槁、大腸失于濡養(yǎng)、傳導失職所致。原方去干姜、砂仁辛燥之品，加姜竹茹、火麻仁、全瓜蔞等降氣化痰、潤腸通便。四診患者一般狀況較前明顯改善，為氣順痰消、脾胃健運之候，繼續(xù)原方鞏固治療?；颊哂谥委熎陂g接受中西醫(yī)結合治療，口服單藥替吉奧膠囊全身化療，未行局部放射治療，至2022年8月10日已獲長期生存2年余。食管癌中醫(yī)辨證無外乎痰、瘀、虛三字，且患者多為老年人群，治當緩圖，不宜峻攻；藥須平和，以便久服，而化鐵丹堪稱比較理想的方劑。筆者結合10余年臨證經驗，運用化鐵丹為基礎方加味辨證治療中晚期食管癌，療效理想。局部進展期或晚期食管癌患者生存時間短，且生活質量較差，常合并營養(yǎng)障礙、慢性癌性疼痛等，可利用中西醫(yī)結合優(yōu)勢互補，減輕放化療后的不良反應，提高放化療的耐受程度，并改善患者臨床癥狀，提高生活質量。