吳紅玉 蘭希福 趙曼麗 羅 凱 張文昌 董玉霞 李志寧

腦白質(zhì)病變(White matter lesions，WML)是一種腦小血管病，是腦卒中、腦淀粉樣血管病、認(rèn)知功能障礙等患者顱內(nèi)重要病理生理變化[1]。WML可導(dǎo)致如認(rèn)知損害、尿便障礙、頭暈綜合征等臨床表現(xiàn)，且在老年人中發(fā)生比例很高，與卒中、癡呆密切相關(guān)，嚴(yán)重影響人類身心健康。影像學(xué)迅速發(fā)展，WML的檢出率有所提高，早期診斷和臨床干預(yù)非常必要。磁共振彌散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)是一種先進(jìn)的無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)[2]，較好地呈現(xiàn)腦白質(zhì)纖維束的顯像。關(guān)于WML與中醫(yī)基礎(chǔ)相關(guān)的研究報(bào)道不多，通過(guò)分析WML患者DTI參數(shù)、神經(jīng)環(huán)路與中醫(yī)氣虛證的相關(guān)性，進(jìn)一步明確WML中醫(yī)發(fā)病機(jī)制以及證候發(fā)展規(guī)律，以期進(jìn)一步深入研究WML。

1 資料與方法

1.1 一般資料本試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)均來(lái)自濰坊市中醫(yī)院老年腦健康計(jì)劃協(xié)作組(The Aging Brain Rejuvenation Initiative of Weifang TCM Hospital)在2018年1月—2020年1月招募的567名社區(qū)老年被試，共篩選出腦白質(zhì)病變患者162名，其中男性80名，女性82個(gè)，篩選健康被試78名為對(duì)照組，其中男性40個(gè)，女性38個(gè)。2組在年齡、男女比例及教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該項(xiàng)目獲濰坊市醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)準(zhǔn)許，參與研究的患者以及患者家屬需要簽訂知情同意書(shū)，并對(duì)研究過(guò)程、目的有知情權(quán)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)HachinskiWML的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，由影像科醫(yī)生及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同判斷,側(cè)腦室旁邊白質(zhì)病變區(qū)域T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈散在的模糊點(diǎn)狀或者彌漫性高信號(hào)，另外需要除外腦卒中、各種原因?qū)е碌哪X積水等引起的白質(zhì)改變[3]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中國(guó)中醫(yī)藥管理局腦病急診科研協(xié)作小組修訂的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[4]。其中中醫(yī)氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)(Qi deficiency score，QDC)，見(jiàn)表1。氣虛證候分?jǐn)?shù)是把評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)相加得到最高的分?jǐn)?shù)，最高評(píng)分是30分。

表1 中醫(yī)氣虛證判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①60～85歲；②符合WML診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)冠心病、腎炎、腫瘤等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，無(wú)神經(jīng)或精神障礙，無(wú)酒精或藥物成癮。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管病引起的；②其他原因比如缺血缺氧、代謝、脫髓鞘等導(dǎo)致的WML；③病情較重的抑郁、精神分裂癥、癲癇發(fā)作、病毒性腦炎等疾?。虎芤暽窠?jīng)脊髓炎譜系病、多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)播散性腦脊髓炎、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良以及其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn):年齡介于65～80歲；初中以上的教育程度；無(wú)卒中病史及精神病病史；無(wú)耳鼻喉科疾病引起的嗅覺(jué)異常；顱腦CT或MRI無(wú)明顯病灶；無(wú)其他嚴(yán)重疾病。

1.4 方法

1.4.1 觀察指標(biāo)設(shè)備應(yīng)用美國(guó)通用電氣公司(GE)的3.0 T核磁共振系統(tǒng)進(jìn)行頭顱MRI檢查，掃描過(guò)程中受試者取仰臥位，頭部用固定帶固定。采用8通道頭顱線圈作為發(fā)射和接收線圈。DTI采用單次激發(fā)平面回波成像(Echo-planar imaging，EPI)脈沖序列。掃描參數(shù)：層數(shù)70層，層厚=2 mm，采用30個(gè)非線性梯度方向(b=1000 s/mm2)和一個(gè)無(wú)彌散加權(quán)的方向(b=0 s/mm2)，視野=256 mm×256 mm，采集矩陣=128×128，結(jié)果由3次采集平均后得到；結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)通過(guò)磁化快速梯度回波(Magnetization prepared rapid gradient echo，MPRAGE)序列獲得，掃描參數(shù)：層數(shù)176層，重復(fù)時(shí)間=1900 ms，回波時(shí)間=3.44 ms，層厚=1 mm，翻轉(zhuǎn)角=9%，視野=256 mm×256 mm，采集矩陣=256×256。將DTI數(shù)據(jù)資料傳入SIEMENS公司提供的工作站，應(yīng)用擴(kuò)散張量數(shù)據(jù)處理軟件Functional(Sim Advatage Windows ADW42)進(jìn)行處理。通過(guò)感興趣區(qū)法(Region of interest，ROI)在選取半卵圓中心水平層面選擇側(cè)腦室前角、后角、體部(共6個(gè)部位)，然后由影像科醫(yī)師采用雙盲法參照對(duì)照組測(cè)量部位進(jìn)行測(cè)量后，通過(guò)軟件自動(dòng)生成平均擴(kuò)散系數(shù)(Mean diffusivity，MD)、部分各向異性(Fraction anisotropy，F(xiàn)A)、表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient，ADC),從而得出MD值、ADC值和FA值。

2 結(jié)果

2.1 WML組及對(duì)照組患者M(jìn)D、FA、ADC、QDC評(píng)分比較WML組中左右側(cè)腦室前角、后角、體部測(cè)得值MD、FA、ADC與對(duì)照組相比差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，QDC評(píng)分差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表2～表4。

表2 WML組及對(duì)照組患者M(jìn)D數(shù)值評(píng)分比較 (例，

表3 WML組及對(duì)照組患者FA數(shù)值評(píng)分比較 (例，

表4 WML組及對(duì)照組患者ADC數(shù)值、氣虛評(píng)分QDC評(píng)分比較 (例，

2.2 WML組及對(duì)照組患者氣虛評(píng)分與DTI相關(guān)性分析WML組氣虛評(píng)分與左右腦室前角、后角、體部測(cè)得值MD、FA、ADC高度相關(guān)(P<0.001)。對(duì)照組在此方面無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表5～表7。

表5 WML組及對(duì)照組患者氣虛評(píng)分與MD的相關(guān)度 (r)

表6 WML組及對(duì)照組患者氣虛評(píng)分與FA的相關(guān)度 (r)

表7 WML組及對(duì)照組患者氣虛評(píng)分與ADC的相關(guān)度 (r)

3 討論

DTI 作為影像科一門新技術(shù)，在臨床應(yīng)用較廣泛，比如在腦白質(zhì)損傷、腦卒中、腦膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病的檢測(cè)。能夠敏感地檢測(cè)到組織結(jié)構(gòu)的水分子運(yùn)動(dòng)，由于不同組織結(jié)構(gòu)的水分子彌散活動(dòng)方向、快慢存在明顯的不同，所以通過(guò)檢測(cè)水分子的運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)可以間接地表達(dá)出其所在部位組織微結(jié)構(gòu)是否完整，組織細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)是由不同參數(shù)改變決定。FA 值主要能夠表達(dá)出整體水分子彌散異向程度，從側(cè)面呈現(xiàn)出腦白質(zhì)損害程度，形態(tài)是否完整[5]。MD 值有賴于水分子周圍細(xì)胞間以及組織結(jié)構(gòu)的完整性，主要表達(dá)出水分子彌散速度均值，彌散率越高，組織內(nèi)水分容量以及分解的速度越多[6]。ADC值與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)束的結(jié)損結(jié)構(gòu)、方向密切相關(guān)，主要表達(dá)出水分子擴(kuò)散能力，也就是說(shuō)在固定時(shí)間內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的廣度[7]。本研究發(fā)現(xiàn)WML組患者側(cè)腦室前角、后角、體部 ADC、MD、FA值均明顯與對(duì)照組有差別,WML組內(nèi)側(cè)腦室前后角、體部周圍存在明顯血管源性脫髓鞘斑塊，但是對(duì)照組腦白質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)異常信號(hào)改變，說(shuō)明患者顱內(nèi)腦白質(zhì)受損。

WML是一種常見(jiàn)的老年化顱內(nèi)缺血疾患，病變中期可能出現(xiàn)精神行為異常以及認(rèn)知功能明顯下降[8]。臨床發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙患者1 d內(nèi)癥狀波動(dòng)較大[9]，這種癥狀不能用神經(jīng)元概念解釋，其原因很可能是神經(jīng)環(huán)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)異常所致。腦白質(zhì)損傷程度可以通過(guò) DTI 檢測(cè)其相關(guān)區(qū)域的 MD、ADC 值及 FA 值來(lái)歸納判斷[10]，隨著年齡增加的認(rèn)知功能衰退可以通過(guò)蛋白質(zhì)纖維超微結(jié)構(gòu)完整性得到很好地反映，其機(jī)制可能是纖維超微結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)通路在傳導(dǎo)過(guò)程中明顯降低，一系列生理功能發(fā)生改變，很可能會(huì)影響認(rèn)知環(huán)路、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接。在WML患者髓鞘、軸索缺失，神經(jīng)環(huán)路傳導(dǎo)受損，其中以膽堿能、谷氨酸能神經(jīng)回路明顯受損，樹(shù)突萎縮以及樹(shù)突棘密度降低，DTI等各個(gè)參數(shù)明顯變化，從而在臨床上表現(xiàn)為神經(jīng)元功能衰退以及行為學(xué)改變。越來(lái)越多的研究者發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制不單單是一個(gè)生物指標(biāo)下降，更多的是多種腦細(xì)胞協(xié)同作用導(dǎo)致的神經(jīng)環(huán)路受損[11]。

WML患者大多數(shù)是老年體衰，氣虛失養(yǎng)所致[5-8]。臟腑之傷，氣血衰敗，氣虛血不行，痰瘀阻滯經(jīng)絡(luò)。另外，受到社會(huì)、精神壓力、家庭環(huán)境等多種原因干擾，逐漸導(dǎo)致精氣血津液功能失調(diào)，郁而為滯，積而為痰，阻而為瘀。病因病機(jī)較為復(fù)雜多變，宋代醫(yī)家楊士瀛將其病機(jī)概括為“虛氣”和“留滯”2種病機(jī)，闡釋了新的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。腦內(nèi)慢性缺血損害導(dǎo)致神經(jīng)纖維束傳導(dǎo)受損，神經(jīng)環(huán)路通路破壞，認(rèn)知功能不斷下降[12]。本研究發(fā)現(xiàn)WML組氣虛評(píng)分與左右腦室前角、后角、體部測(cè)得值MD、FA、ADC高度相關(guān)。說(shuō)明了以記憶、情感、行為等障礙為主要臨床表現(xiàn)的WML患者在中醫(yī)上發(fā)生了氣虛的改變，其下降的程度與患者的顱內(nèi)側(cè)腦室病變部位存在明顯相關(guān)性，從而證明患者氣虛的改變可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路功能下降，繼而導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)，或易跌倒，大小便失常等神經(jīng)功能缺損。我們?cè)谇捌谘芯窟M(jìn)展性卒中相關(guān)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)[13]，進(jìn)展性卒中患者往往伴有WML，而且病變程度重者病情加重可能性大，從而影響其神經(jīng)功能評(píng)分，這種患者中醫(yī)病機(jī)一般為氣虛證候。目前關(guān)于中醫(yī)氣虛證候與WML研究較少，WML涉及思維、情感、社會(huì)、環(huán)境等多種因素，較為復(fù)雜，本研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)DTI參數(shù)探索發(fā)現(xiàn)WML患者神經(jīng)環(huán)路、中醫(yī)證候之間存在明顯相關(guān)性，為進(jìn)一步闡述中醫(yī)證候在其發(fā)揮的作用奠定了基礎(chǔ)，臨床機(jī)制需要進(jìn)一步探討，這樣才能有效預(yù)防干預(yù)WML，為中醫(yī)病因病機(jī)辨治WML的臨床實(shí)踐和證候客觀化提供科學(xué)依據(jù)。