鄧浩輝 樓燕 高洪波 陳偉烈

乙型肝炎病毒(HBV)感染是導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生的常見病因，國內(nèi)外對乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急肝衰竭(HBV-ACLF)臨床特征分析已有較多的報道。在我國，艾滋病(AIDS)患者常合并HBV感染，部分合并感染者可進展為HBV-ACLF，但目前國內(nèi)外對AIDS合并HBV-ACLF患者臨床特征和預(yù)后分析的報道較少，本研究擬納入本院近年來AIDS合并HBV-ACLF患者臨床診療數(shù)據(jù)和預(yù)后特征進行分析，總結(jié)其臨床特點并提高對該病的認識。

資料與方法

一、研究對象

本研究納入2012年6月至2020年10月在廣州市第八人民醫(yī)院住院的22例AIDS合并HBV-ACLF和39例HBV-ACLF患者，人類免疫缺陷病毒(HIV)和AIDS符合2018年發(fā)布的中國艾滋病診療指南的診斷標(biāo)準，HBV符合2019年發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準，肝衰竭符合2018發(fā)布的肝衰竭診治指南的診斷標(biāo)準[1-3]。納入分析的患者均為肝衰竭進展期且發(fā)病后首次在我院住院的患者。排除標(biāo)準：排除合并非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎和藥物性肝炎的患者，另排除曾在外院住院治療的肝衰竭患者。對符合入排標(biāo)準的患者臨床數(shù)據(jù)和預(yù)后進行回顧性分析和比較，所有納入研究的患者均簽署知情同意書。

二、患者的一般資料

本研究共納入61例HBV-ACLF進行研究，平均年齡(41.9±11.3)歲，男性和女性分別為59例(96.7%)和2例(3.3%)，納入的61例患者在發(fā)病前均無使用包含抗HBV的抗病毒藥物，其中1例(1.6%)患者合并丙型肝炎病毒感染，3例(4.9%)患者合并戊型肝炎病毒感染。納入分析的22例患者為AIDS合并HBV-ACLF，39例患者為HBV-ACLF，兩組患者的一般資料無顯著性差異(P>0.05)，具體見表1。

表1 AIDS合并HBV-ACLF和HBV-ACLF組患者一般資料比較

三、常規(guī)臨床指標(biāo)檢測

本研究納入分析的常規(guī)臨床指標(biāo)和使用的儀器或試劑如下：血紅蛋白(Hb)和血小板(PLT)使用X1000全自動血液分析儀(Sysmex，日本)進行檢測，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)和肌酐(Cr)等生化指標(biāo)使用AU2700全自動生化儀(Olympus，日本)進行檢測，凝血功能使用STA-R全自動凝血分析儀(Stago，美國)，CD4+和CD8+T淋巴細胞計數(shù)使用Canto II流式細胞儀(BD，美國)進行檢測，AFP和HBV e抗原使用電化學(xué)發(fā)光分析儀進行檢測(Roche，瑞典)，HBV DNA使用熒光定量PCR法進行檢測(達安基因有限公司，廣州)，肝臟B超使用Vivid E9彩色超聲診斷儀進行檢查(GE，美國)，MELD評分的計算參考文獻[4]。所有臨床指標(biāo)均選自患者入院后首次的檢查結(jié)果。

四、肝衰竭患者的臨床預(yù)后判定標(biāo)準

所有納入研究的患者均給予常規(guī)護肝、退黃、抗病毒和人工肝等常規(guī)內(nèi)科治療，AIDS合并感染者盡量避免使用對肝臟有損害的抗感染藥物進行治療。肝衰竭患者的臨床預(yù)后判定標(biāo)準參考筆者前期發(fā)表的研究[5]。好轉(zhuǎn)的標(biāo)準：TBil下降至5倍正常值以下和PTA上升至40%以上；治療失敗的標(biāo)準：包括死亡、肝移植、或TBil和PTA經(jīng)內(nèi)科保守治療后無法達到好轉(zhuǎn)標(biāo)準，AIDS合并HBV-ACLF患者治療失敗的標(biāo)準包括AIDS相關(guān)并發(fā)癥所致的死亡。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、AIDS合并HBV-ACLF和HBV-ACLF患者臨床指標(biāo)和預(yù)后比較

本研究納入的22例AIDS合并HBV-ACLF和39例HBV-ACLF患者的臨床資料如表2所示。其中，ALT(Z=-2.478，P=0.013)在AIDS合并HBV-ACLF組顯著低于HBV-ACLF組，乙型肝炎病毒DNA(t=3.778，P<0.001)在AIDS合并HBV-ACLF組顯著高于HBV-ACLF組。另外，Alb(t=-2.843，P=0.006)，Hb(t=-2.218，P=0.030)和PLT(t=-2.451，P=0.017)在AIDS合并HBV-ACLF組也顯著低于HBV-ACLF組。其余臨床指標(biāo)在兩組患者無顯著性差異(P>0.05)。12例(54.5%)AIDS合并HBV-ACLF患者治療失敗，18例(46.1%)HBV-ACLF患者治療失敗，兩組患者預(yù)后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 AIDS合并HBV-ACLF和HBV-ACLF患者臨床指標(biāo)和預(yù)后比較

二、AIDS合并HBV-ACLF好轉(zhuǎn)和治療失敗者臨床指標(biāo)比較

在本研究納入分析的22例AIDS合并HBV-ACLF患者中，其中12例患者經(jīng)內(nèi)科保守治療失敗，2例(16.7%)因AIDS相關(guān)并發(fā)癥(肺部感染)死亡，10例(83.3%)因肝功能衰竭及相關(guān)并發(fā)癥死亡。好轉(zhuǎn)組年齡(Z=-2.574，P=0.009)，MELD評分(t=-2.206，P=0.042)，CD4+T淋巴細胞計數(shù)(Z=-2.374，P=0.017)顯著低于治療失敗組，AFP在好轉(zhuǎn)組顯著高于治療失敗組(Z=-2.317，P=0.020)，其余臨床指標(biāo)在兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 AIDS合并HBV-ACLF患者治療好轉(zhuǎn)和治療失敗者的臨床資料比較

年齡、AFP、MELD評分和CD4+T淋巴細胞在好轉(zhuǎn)組和治療失敗組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

HBV-ACLF病情進展迅速，死亡率高，預(yù)后差，是臨床常見的終末期肝病之一[6]。在我國，HIV和HBV合并感染常見，臨床上可見HBV-ACLF同樣在AIDS患者中發(fā)生，但目前國內(nèi)外對AIDS合并HBV-ACLF者臨床特征和預(yù)后分析的報道較少。因此，本研究納入本院AIDS合并HBV-ACLF患者，并以HBV-ACLF患者作為對照，總結(jié)分析其臨床特點和預(yù)后差異。

既往研究表明，ACLF患者的疾病狀態(tài)與機體免疫損傷機制有密切的相關(guān)性[7-8]。歐洲學(xué)者的研究結(jié)果提示，ACLF患者白細胞、血漿CRP、TNF-α、IL-6和IL-8等炎癥因子的水平顯著高于非ACLF者，且白細胞和血漿CRP水平與ACLF患者病情的嚴重程度有顯著的相關(guān)性[9-10]。英國學(xué)者的研究表明，病原相關(guān)分子模式(PAMPs)、損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和細胞因子在ACLF肝臟炎癥發(fā)作時，可激活肝臟微環(huán)境的巨噬細胞和啟動天然免疫，導(dǎo)致肝臟免疫損傷[11]。我國學(xué)者的研究結(jié)果提示，HBV-ACLF患者外周血Th17細胞的構(gòu)成比顯著高于慢性乙型肝炎患者和健康對照者，且與血清ALT水平和肝組織炎癥活動正相關(guān)[12]。日本對學(xué)者研究結(jié)果表明，ACLF患者HBV特異細胞毒性T淋巴細胞在外周血和肝組織顯著增加，且活化的CD8+T淋巴細胞也顯著增加[13]?？傊珹CLF與機體的天然免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)系密切。

本研究的結(jié)果表明，ALT在AIDS合并HBV-ACLF組顯著低于HBV-ACLF組，但HBV DNA在AIDS合并HBV-ACLF組顯著高于HBV-ACLF組，根據(jù)既往研究結(jié)果，上述差異的原因可能為AIDS合并HBV-ACLF患者機體免疫功能顯著下降，導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)程度以及對HBV清除能力顯著弱于HBV-ACLF患者。筆者同時對AIDS合并HBV-ACLF和HBV-ACLF患者預(yù)后進行了分析，結(jié)果提示兩組患者預(yù)后無顯著性差異，其原因可能為AIDS合并HBV-ACLF患者的免疫功能低下，容易合并各種機會性感染，嚴重的機會性感染可增加患者的死亡率，導(dǎo)致雖其肝臟炎癥反應(yīng)較低。但是，由于AIDS合并HBV-ACLF病例數(shù)較少，預(yù)后無差異也可能與病例數(shù)相關(guān)。本研究的結(jié)果也提示AIDS合并HBV-ACLF組Alb、Hb和PLT顯著低于HBV-ACLF組，可能與患者的疾病狀態(tài)有關(guān)，與本院的前期研究的結(jié)果基本一致[14]。最后，筆者也對AIDS合并HBV-ACLF好轉(zhuǎn)和治療失敗的患者進行各臨床數(shù)據(jù)的初步比較和分析，提示除既往研究已表明與肝衰竭預(yù)后有關(guān)的因素(年齡、MELD評分、AFP)外[15-17]，外周血CD4+T淋巴細胞計數(shù)在好轉(zhuǎn)者顯著低于治療失敗者，提示患者免疫功能越低下，肝臟炎癥損傷可能越輕，這可能是導(dǎo)致預(yù)后差異的原因。但因AIDS合并HBV-ACLF發(fā)病率較低，收集病例的難度較大，本研究的病例數(shù)少，僅單因素初步分析提示上述指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)差異，而多因素Logistics回歸分析上述指標(biāo)均無差異(數(shù)據(jù)未展示)，放今后應(yīng)繼續(xù)擴大樣本量，并重新進行相關(guān)統(tǒng)計分析。

綜上所述，AIDS合并HBV-ALCF患者肝臟炎癥反應(yīng)程度和預(yù)后可能與患者的免疫狀態(tài)有關(guān)。另本研究納入分析的AIDS合并HBV-ACLF和HBV-ACLF患者在發(fā)病前均未接受抗病毒治療，AIDS合并HBV-ACLF預(yù)后較差，因此，對HIV和HBV合并感染者應(yīng)予積極干預(yù)，警惕HBV-ACLF的發(fā)生。