惠磊 李櫻寧 羅晶晶 吳新安

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷[1-2]。DILI是批準(zhǔn)藥物退市的最常見原因，據(jù)報(bào)道，迄今已鑒定出1 000多種藥物存在肝毒性，其中抗菌藥物是引起肝損害的最常見的藥物之一[3]。頭孢呋辛是臨床廣泛使用的廣譜、耐酶的第二代頭孢菌素類抗生素，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有強(qiáng)大的抗菌活性[4]。已有文獻(xiàn)記載頭孢呋辛可引起肝功能異常[5]，但目前國內(nèi)外尚未形成有效而一致的預(yù)測模型用于評(píng)估DILI的風(fēng)險(xiǎn)，給臨床降低藥源性損傷和提高醫(yī)療質(zhì)量帶來一定的不利影響。列線圖是一種建立在多因素回歸的基礎(chǔ)上，由刻度不一的線段組成的，用于預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)事件的圖形模型，近年逐漸受到國內(nèi)外臨床的廣泛使用[6-7]?；诖耍狙芯繑M借助“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動(dòng)監(jiān)測與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”[8](以下簡稱自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng))，對(duì)使用頭孢呋辛的患者進(jìn)行自動(dòng)監(jiān)測，分析DILI發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素，并建立相關(guān)列線圖預(yù)測模型，以期為臨床合理使用頭孢呋辛提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

借助自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)回顧性監(jiān)測合肥京東方醫(yī)院2019年10月至2020年10使用注射用頭孢呋辛鈉(商品名：明可欣；國藥準(zhǔn)字：H20160013；產(chǎn)品批號(hào)：601420;規(guī)格：0.75g；產(chǎn)地：Esseti Farmaceutici S.r.l)治療的患者。

二、系統(tǒng)事件配置器的參數(shù)設(shè)置

基于自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)的“肝功能”模塊對(duì)頭孢呋辛致DILI進(jìn)行以下兩個(gè)方面研究：①分析篩查病例中的陽性報(bào)警率；②基于文本分類技術(shù)模塊對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理后計(jì)算DILI的發(fā)生率并對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲；②符合頭注射用頭孢呋辛鈉說明書適應(yīng)證：如腦膜炎、敗血癥、淋病和腹腔、盆腔、呼吸道、尿路、膽道、皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)等部位感染以及手術(shù)期感染預(yù)防；③至少連續(xù)使用頭孢呋辛鈉注射液3 d；④性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、是否吸煙、是否酗酒、感染部位、合并癥、用藥情況等臨床資料完整(吸煙：連續(xù)吸煙或累計(jì)時(shí)間超過半年；酗酒：連續(xù)日飲酒至少100 g超過半年，包括戒煙戒酒不滿半年)。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) ①頭孢呋辛用藥前后未進(jìn)行肝功能檢查；②3 d內(nèi)中斷或更換頭孢呋辛；③近1個(gè)月內(nèi)使用過頭孢呋辛或其他明確有肝毒性的藥物；④合并精神疾病或其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變；⑤合并惡性腫瘤；⑥妊娠期及哺乳期婦女。

(三)報(bào)警規(guī)則 肝功能異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)>40 U/L或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)>40 U/L或總膽紅素(total bilirubin,TBil)>17.1 μmol/L或堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)>130 U/L。

三、數(shù)據(jù)分析

由兩名藥師分別對(duì)監(jiān)測報(bào)警結(jié)果進(jìn)行人工評(píng)價(jià)，將關(guān)聯(lián)性性評(píng)價(jià)中“可能”“很可能”“肯定”的病例作為疑似陽性病例，并參照參照國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)制定的DILI相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]：對(duì)于使用頭孢呋辛前肝功能正常者，將滿足以下任意一項(xiàng)判定為DILI：①≥5倍的ALT的正常值上限(upper limits of normal，ULN)；②≥2倍ALP的ULN；③≥3倍ALT的ULN并伴有≥2倍ALP的ULN。對(duì)于肝功能不全患者(入院時(shí)肝功能指標(biāo)已超過ULN)，采用R值，R=ALT活性/ALP活性(ALT活性=ALT實(shí)測值/ALT的ULN，ALP活性=ALP實(shí)測值/ALP的ULN)。DILI判讀：①R≤2為膽汁淤積型；②2

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測結(jié)果及DILI發(fā)生率

共納入271例患者，陽性報(bào)警83例，報(bào)警率30.6%(83/271)，發(fā)生DILI 41例，發(fā)生率為15.1%(41/271)。并采用整群隨機(jī)分組法將患者分為訓(xùn)練集(n=203)和驗(yàn)證集(n=68)。

二、頭孢呋辛致DILI的單因素分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，訓(xùn)練集中有29例患者發(fā)生DILI，174例未發(fā)生，基于此將訓(xùn)練集分為DILI組(n=29)和非DILI組(n=174)。單因素結(jié)果顯示，DILI組中年齡≥60、BMI≥28 kg/m2、酗酒、HBV攜帶、低蛋白血癥和用藥劑量>2.25 g/d的患者數(shù)量顯著高于非DILI組(P<0.05)。見表1。

表1 頭孢呋辛致DILI的單因素分析

三、頭孢呋辛致DILI的多因素Logistic回歸分析

以DILI發(fā)生情況為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以DILI組和非DILI組單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目(年齡、BMI、酗酒、HBV攜帶、低蛋白血癥和用藥劑量)為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：HBV攜帶項(xiàng)P>0.05，故予以剔除，最后納入年齡≥60歲、BMI≥28 kg/m2、酗酒、低蛋白血癥和用藥劑量>2.25 g/d是頭孢呋辛致DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 頭孢呋辛致DILI的多因素Logistic回歸分析

四、預(yù)測頭孢呋辛致DILI的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

基于篩選出的危險(xiǎn)因素建立預(yù)測頭孢呋辛致DILI的列線圖模型，見圖1。對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示：訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.774和0.758，校正曲線均趨近于標(biāo)準(zhǔn)曲線，見圖2，表明此模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性；訓(xùn)練集和驗(yàn)證集ROC曲線的AUC分別為0.785(95%CI：0.735～0.834)和0.765(95%CI：0.707～0.779)，見圖3，表明此模型具有良好的區(qū)分度。

圖1 預(yù)測頭孢呋辛致DILI的列線圖模型

圖2 列線圖模型的校正曲線

圖3 列線圖模型的ROC曲線

討 論

自動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)借助計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)，在藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測中高效精準(zhǔn)，極大降低了人工成本，單個(gè)模塊用時(shí)不足10 min即可完成對(duì)陽性病例的初篩。臨床藥師還可根據(jù)不良反應(yīng)的臨床特征調(diào)整相應(yīng)的參數(shù)配置，實(shí)現(xiàn)對(duì)某一模塊的重點(diǎn)監(jiān)測[10]。本次研究針對(duì)頭孢呋辛致DILI的監(jiān)測結(jié)果為陽性報(bào)警率30.6%，DILI發(fā)生率為15.1%，栗嘯陽等[11]報(bào)道13 458例頭孢菌素類藥物致肝功能異常的發(fā)生率約為10.41%，與本文結(jié)果相近，提示與頭孢類藥物相關(guān)的DILI應(yīng)引起臨床重視。

本研究結(jié)合訓(xùn)練集患者的臨床資料篩選出年齡≥60歲、BMI≥28 kg/m2、酗酒、低蛋白血癥和用藥劑量>2.25 g/d是頭孢呋辛致DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊雯等[12]也報(bào)道年齡與DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。究其原因，可能是老年人隨著年齡的增加，肝臟發(fā)生退行性萎縮，過氧體數(shù)量和細(xì)胞數(shù)量減少、肝臟質(zhì)量、血流量和細(xì)胞色素P450活性均有所下降，導(dǎo)致肝臟對(duì)藥物的代謝能力和解毒能力減弱。同時(shí)，老年患者常合并多種慢性疾病，長期服用多種藥物，肝臟負(fù)擔(dān)較重，故更易發(fā)生DILI。BMI≥28 kg/m2的肥胖患者平日攝食量較大，會(huì)加重肝臟過濾清潔食物中的有害物質(zhì)的負(fù)擔(dān)。另外，肥胖患者由于脂肪較多，造成周圍組織對(duì)胰島素的感受性下降，葡萄糖無法被充分利用，可與脂肪酸合成大量的甘油三酯堆積在肝細(xì)胞內(nèi)，影響藥物代謝，導(dǎo)致肝毒素易發(fā)生蓄積從而產(chǎn)生肝損害[13]。酒精經(jīng)胃腸道吸收會(huì)隨門靜脈進(jìn)入肝臟，依靠肝臟活躍的乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶氧化為乙酸，再進(jìn)入三羧酸循環(huán)而被代謝。長期大量飲酒會(huì)超出肝臟對(duì)酒精的解毒負(fù)荷，可導(dǎo)致肝細(xì)胞和肝臟毛細(xì)血管損傷。遲旭等[14]研究顯示酗酒是DILI的危險(xiǎn)因素，支持了本文結(jié)果。張延霞等[15]報(bào)道HBV攜帶是DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因子，本文單因素結(jié)果也顯示DILI組中HBV攜帶的患者數(shù)量顯著高于非DILI組?？赡苁怯捎贖BV攜帶者的肝細(xì)胞被感染后表面會(huì)出現(xiàn)特異性抗原物質(zhì)，致使肝細(xì)胞成為免疫細(xì)胞攻擊和破壞的目標(biāo)。但多因素分析中HBV攜帶項(xiàng)被剔除，可能與變量之間存在交互作用有關(guān)。楊學(xué)敏等[16]報(bào)道營養(yǎng)不良是DILI的危險(xiǎn)因素，本文也顯示低蛋白血癥與DILI顯著相關(guān)。分析原因，可能是由于低白蛋白水平狀態(tài)下機(jī)體能量不足，肝臟需大量代謝脂肪以提供能量，加重肝臟負(fù)擔(dān)。此外，白蛋白減少可能會(huì)引起肝細(xì)胞及其線粒體腫脹變性，改變核膜及核仁外周染色體，造成核裂解、細(xì)胞凋亡，從而在代謝藥物時(shí)更易發(fā)生DILI[17]。任秀華等[18]報(bào)道有26.17%的頭孢呋辛不良反應(yīng)是超藥品說明書中推薦劑量用藥所致，本次研究使用的明可欣推薦劑量為0.75 g/次，3次/d，結(jié)果顯示>2.25 g/d的高劑量用藥患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)更大，提示臨床使用頭孢呋辛應(yīng)嚴(yán)格遵守抗菌藥物使用原則，盡可能避免超推薦劑量用藥。

本研究通過整合篩選出的5項(xiàng)危險(xiǎn)因素構(gòu)建了預(yù)測頭孢呋辛致DILI的列線圖模型，可視化圖形相較于歐鵬程等[19]針對(duì)DILI建立的數(shù)字模型顯得更加直觀連續(xù)，同時(shí)省去了繁雜的代數(shù)計(jì)算，臨床實(shí)用性更高。此外，本研究為避免模型過度擬合，提前將入選患者分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，分別對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證，其中驗(yàn)證集不參與建模。而在對(duì)模型準(zhǔn)確性和辨識(shí)度的具體驗(yàn)證過程中，不同于既往報(bào)道中較為單一的驗(yàn)證方式[20-21]，本研究同時(shí)采用C-index、ROC曲線和校正曲線三種方式對(duì)模型進(jìn)行系統(tǒng)化評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示列線圖模型無論在內(nèi)部驗(yàn)證還是外部驗(yàn)證均具有良好的準(zhǔn)確性和區(qū)分度。使用人員可根據(jù)患者各因素的取值水平直接對(duì)頭孢呋辛致DILI的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測，以此篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者，加強(qiáng)危險(xiǎn)因素控制，有助于制訂更合理的用藥方案。

綜上所述，年齡≥60歲、BMI≥28 kg/m2、酗酒、低蛋白血癥和用藥劑量>2.25 g/d是頭孢呋辛致DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；谖ｋU(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測頭孢呋辛致DILI的列線圖模型具有良好的準(zhǔn)確性和區(qū)分度，臨床價(jià)值較高。本研究的不足之處在于：作為一項(xiàng)回顧性研究，數(shù)據(jù)獲取本身存在一定的局限性；納入樣本量有限，且又均來源于單中心，研究代表性不夠；同時(shí)，本次研究設(shè)計(jì)時(shí)在變量選擇上也存在一定的選擇性偏倚，由于實(shí)踐限制未能納入如飲食作息習(xí)慣、中藥及保健品的使用等重要變量，故模型仍需多中心、更大樣本、更多變量的研究予以進(jìn)一步完善。