武亭 王艷 劉立偉 李柯鑫 王昱 歐曉娟 賈繼東 趙新顏 馬紅

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)的發(fā)病率逐年升高，國外發(fā)病率為2.3～19.1/10萬[1]，我國發(fā)病率為23.8/10萬[2]。絕大多數(shù)DILI患者肝功能可恢復正常，約13%的DILI患者遷延不愈轉變?yōu)槁运幬镄愿螕p傷，10%的患者2年內(nèi)需要肝移植或死亡[2-3]。

DILI可發(fā)生在合并有多種基礎疾病的患者中，也可發(fā)生在無基礎疾病的患者中，合并基礎疾病負擔重的患者損傷重、預后差[3-4]。中國人群遺傳背景及肝損傷藥物種類與西方國家存在較大差異，基礎疾病是否對中國DILI患者有類似影響，需要進一步研究驗證。為此，根據(jù)國際通用標準[5]，本研究將各類基礎疾病進行量化分組，以明確基礎疾病負擔對中國DILI患者嚴重程度及預后的影響，為DILI的診療及預后評估提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象及納入排除標準

篩選2016年1月1日至2019年12月31日于北京友誼醫(yī)院肝病中心出院診斷為DILI的患者。納入標準：①符合中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組2017年發(fā)表的《藥物性肝損傷診治指南》[6]診斷標準，RUCAM因果評分≥3分；②符合以下條件之一[7]：ALT≥5正常值上限(ULN)；ALP≥2 ULN；ALT≥3 ULN 且 TBil≥2 ULN。排除標準：①合并非藥物因素導致的肝損傷，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝炎、遺傳代謝性肝病、肝細胞癌等；②資料不完整；③失訪。

二、資料收集

采集入組患者的年齡、性別、體重指數(shù)、住院天數(shù)、用藥種類、伴隨的基礎疾病及實驗室指標(ALT、AST、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶、總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、膽堿酯酶、白蛋白、球蛋白、肌酐、尿酸、血糖、國際標準化比值、白細胞、嗜酸性粒細胞百分比、血紅蛋白、血小板、免疫球蛋白G)以及臨床預后等。

三、分組

使用查爾森合并癥指數(shù)對目前出現(xiàn)的基礎疾病進行量化，CCI根據(jù)伴隨或不伴隨以下基礎疾病而建立：心肌梗死、充血性心衰、周圍血管疾病、腦血管病、癡呆、慢性阻塞性肺病、結締組織病、消化性潰瘍、肝臟疾病(輕度或重度)、糖尿病、晚期腎臟疾病、實體腫瘤(伴或不伴轉移)、白血病或淋巴瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征等。每種疾病根據(jù)其預后賦值于不同的分值(1～6分)，這些分數(shù)之和構成最終的CCI值。參考CCI在藥物性肝損傷及心功能衰竭等不同疾病中的研究[3,8]，將患者分為無或輕度基礎疾病負擔組(CCI≤2)和顯著基礎疾病負擔組(CCI>2)，本研究肝臟疾病僅包括脂肪肝(影像學診斷)。

四、臨床分型、嚴重程度及預后判斷標準

DILI臨床分型參照國際臨床分型標準[9]，分為肝細胞損傷型(R≥5)、混合型(5>R>2)和膽汁淤積型(R≤2)；R=(ALT實測值/ULN)/(ALP實測值/ULN)。

嚴重程度參考文獻[6]分為5級。

臨床預后主要包括恢復正常、慢性化及肝移植或者死亡?；謴驼＃?年內(nèi)臨床癥狀完全消失或顯著好轉，轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、膽堿酯酶等血生化指標完全恢復正常；慢性化：參考歐洲指南[10]，1年時仍存在肝臟生化持續(xù)異?；虬l(fā)展為肝硬化。肝移植或者死亡：因肝功能衰竭行肝移植術或者死亡，以及非肝臟原因死亡。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

一、無或輕度與顯著基礎疾病負擔組患者基礎疾病構成

313例DILI患者納入本研究，包括CCI 0分的患者134例，1分88例，2分50例，3分23例，4分14例，5分3例，6分1例。無或輕度基礎疾病負擔患者272例(87%)，顯著基礎疾病負擔患者41例(13%)，與無或輕度基礎疾病負擔組相比，顯著基礎疾病負擔組合并脂肪肝、外周血管疾病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟、實體腫瘤及腦血管疾病比例顯著增高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，見表1。本研究涉及的實體腫瘤包括食管癌、肺癌、腎癌、前列腺癌各1例。

表1 無或輕度與顯著基礎疾病負擔患者基礎疾病比較[例(%)]

二、無或輕度與顯著基礎疾病負擔組患者臨床特征比較

兩組臨床特征比較見表2。顯著基礎疾病負擔組發(fā)病年齡及體重指數(shù)、GGT發(fā)病初始值及峰值、肌酐、葡萄糖值均顯著高于無或輕度基礎疾病負擔組(均P<0.01)。性別、臨床分型、凝血功能、IgG等兩組差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

表2 無或輕度與顯著基礎疾病負擔組臨床特征比較

三、無或輕度與顯著基礎疾病負擔組致病藥物種類比較

本研究中引起肝損傷的藥物以中藥最為常見，其次為西藥及復合藥(中藥+西藥)，中藥誘導的DILI在無或輕度基礎疾病負擔組所占的比例較顯著基礎疾病負擔組高，西藥、復合藥在顯著基礎疾病負擔組所占的比例較無或輕度基礎疾病負擔組高，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.518，P=0.376)，見表3。

表3 無或輕度與顯著基礎疾病負擔組致病藥物種類比較[例(%)]

四、無或輕度與顯著基礎疾病負擔組患者嚴重程度及臨床結局比較

顯著基礎疾病負擔組和無或輕度基礎疾病負擔組相比，嚴重程度分級、住院天數(shù)、入住ICU比例、MELD評分差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

本隊列隨訪的中位數(shù)時間為2.35年，79.9%DILI患者恢復正常，13.1%發(fā)展為慢性DILI，7.0%接受肝移植或者死亡，其中1.9%的DILI患者因食管癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、慢性阻塞性肺疾病等慢性病死亡。顯著基礎疾病負擔組全因病死率及非肝臟相關病死率高于無或輕度基礎疾病負擔組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，肝病相關死亡/肝移植率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 無或輕度與顯著基礎疾病負擔組患者嚴重程度及臨床結局比較

討 論

本研究結果顯示，與無或輕度基礎疾病負擔組相比，顯著基礎疾病負擔組年齡大，用藥種類多，與其他研究結論一致[11,12]。文獻報道DILI患者年齡越大，CCI指數(shù)越大，即年長的患者隨著基礎疾病種類增加，服用藥物種類也增多，臨床分型以肝細胞損傷型為主[13]，與本研究結論一致。此外，顯著基礎疾病負擔組體重指數(shù)及血糖更高，考慮與合并脂肪肝、糖尿病等代謝綜合征相關。

本研究發(fā)現(xiàn)，基礎疾病負擔與DILI患者臨床預后相關，顯著基礎疾病負擔組較無或輕度基礎疾病負擔組的DILI患者全因病死率及非肝臟相關的病死率顯著增高。Ghabril等[3]報道，DILI患者總病死率10.8%，顯著基礎疾病負擔組較無或輕度基礎疾病負擔組全因病死率高(26.7%比4.8%P<0.01)，其死亡原因絕大多數(shù)與肝臟無關，可能與潛在基礎疾病負擔相關。在現(xiàn)有的預測模型中加入基礎疾病負擔可提高預測藥物性肝損傷6個月病死率的準確性，其ROC曲線下面積為0.89。西班牙前瞻性研究也表明6個月內(nèi)死亡的患者基礎疾病負擔顯著高于存活的DILI患者(CCI為2.25比0.6，P<0.01)[13]。美國研究發(fā)現(xiàn)合并丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病等基礎肝病的DILI患者損傷更重、病死率更高[4]。因此，基礎疾病負擔在預測全因死亡中發(fā)揮一定作用，以非肝臟相關死亡為主。對于肝臟相關的死亡或肝移植，顯著基礎疾病負擔組也高于無或輕度基礎疾病負擔組，但差異無統(tǒng)計學意義，具體原因值得進一步研究。2020年昆明醫(yī)院研究了基礎疾病對預后的影響，發(fā)現(xiàn)肝臟、腎臟、高血壓、高脂血癥、糖尿病等單一基礎疾病與預后無關[14]。在分析DILI患者預后時，應將基礎疾病量化，綜合分析。

本研究提示基礎疾病負擔與DILI損傷的嚴重程度無關，表現(xiàn)為肝臟合成功能及凝血功能指標差異均無統(tǒng)計學意義。有研究表明，糖尿病、基礎肝病與DILI嚴重程度無關，重度損傷的DILI患者合并糖尿病的比例雖然高于輕中度損傷的DILI患者，但差異無統(tǒng)計學意義(37%比25%，P=0.07)[15]。Li等[16]的研究認為，糖尿病及基礎肝臟疾病與DILI嚴重程度無關，但血脂異常是肝臟損傷程度的獨立危險因素(AOR3.926 95%CI：(1.282～12.026)，P=0.017)。

綜上所述，顯著基礎疾病負擔DILI患者預后差，全因死亡及非肝臟相關死亡顯著高于無或輕度基礎疾病負擔DILI患者，具有顯著基礎疾病負擔的DILI患者更應重視。但本研究為單中心回顧性研究，尚待多中心前瞻性研究進一步驗證。