康暄 張延紅 王蒙 葛曉春 李宏利

糖尿病是一個(gè)全球性的衛(wèi)生保健問題，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟提供的最新事實(shí)和數(shù)據(jù)，全球有4.63億人患有糖尿病，3.74億人患2型糖尿病[1]的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中高達(dá)20%～60%的糖尿病患者會(huì)患上痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變[2]。痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（PDN）是以疼痛癥狀為主要特征的糖尿病周圍神經(jīng)病變[3]，其致殘性高導(dǎo)致身體功能下降，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，引起心理和社會(huì)限制。此外還可導(dǎo)致焦慮、抑郁和睡眠障礙[4-6]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前的流行病學(xué)調(diào)查顯示其患病率差異性較大，可能受研究樣本、評(píng)估工具、地區(qū)等因素的影響。國內(nèi)外對(duì)PDN的影響因素研究較多，但結(jié)果存在較大差異。因此，本研究通過meta分析有關(guān)PDN患病率及影響因素的文獻(xiàn)，旨在明確PDN的患病率及影響因素，為我國開展相關(guān)研究和臨床早期預(yù)防提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、VPI和CBM，收集建庫至2021年4月有關(guān)PDN患病率及影響因素的中、英文文獻(xiàn)。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括 ：“diabetes mellitus/ diabet” “diabetic neuropathies/ neuropathy” “pain” “prevalence/epidemiology” “risk factors/relative factors/influence factors/correlative factors/relevant factors”等。中文檢索詞包括：“糖尿病/痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變/糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛” “患病率/發(fā)生率” “影響因素/危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素”等。并采用文獻(xiàn)追溯法進(jìn)行手工檢索，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)，盡可能查到詳盡資料。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除條件

納入條件：年齡≥18歲，明確診斷的糖尿病患者；橫斷面研究；有效的評(píng)估為PDN的文獻(xiàn)（使用評(píng)估量表或臨床訪談）；提供PDN患病率和影響因素的相關(guān)數(shù)據(jù)；語言為漢語或英語。排除條件：綜述、個(gè)案、重復(fù)發(fā)表的研究；無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取

均由2名研究人員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，當(dāng)存在不一致時(shí)，通過討論后由第三方進(jìn)行裁決。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu) （AHRQ )推薦的橫斷面研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[7]，得分越高文獻(xiàn)質(zhì)量越好。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)、PDN評(píng)估方法 、年齡、性別 、樣本量、影響因素的相關(guān)數(shù)據(jù)等 。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。效應(yīng)量用OR（95%CI）表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%且P>0.100時(shí)，各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之提示研究間異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過亞組分析和敏感性分析來探討異質(zhì)性來源。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1668篇，根據(jù)納入和排除條件篩選文獻(xiàn)，最終納入19 篇，其中中文1篇，英文18 篇。中國大陸地區(qū)1篇，中國臺(tái)灣地區(qū)2篇。研究樣本量44 293例。具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)（表1）

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 PDN總體患病率分析結(jié)果納入的19項(xiàng)研究報(bào)道的 PDN 患病率為10%～65.3%。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，文獻(xiàn)存在顯著異質(zhì)性（I2=100%，P=0.000），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示，PDN患病率為23.1%（95%CI13.8%～35.1%），見圖2。敏感性分析結(jié)果顯示，固定效應(yīng)模型的合并患病率為27%，結(jié)果相近，逐一剔除文獻(xiàn)后，合并患病率無明顯改變，因此，本研究結(jié)果穩(wěn)健可靠。顯示兩側(cè)基本對(duì)稱，無發(fā)表偏倚。漏斗圖見圖3。

圖2 PDN患病率meta分析森林圖

圖3 納入文獻(xiàn)的漏斗圖

2.3.2 不同亞組PDN患病率的meta分析結(jié)果按評(píng)估工具、地區(qū)、樣本量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見表2。納入文獻(xiàn)共使用5種評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。使用S-LANSS量表測(cè)得PDN患病率最高為35.5%,其次是DN4量表為29.1%， MNSI量表為25.4%，同時(shí)使用MNSI量表和DN4量表最低為3.8%，僅1篇文獻(xiàn)使用臨床訪談，測(cè)得PDN患病率為23.6%。亞洲地區(qū)（27.5%）高于非亞洲地區(qū)（17.4%）。樣本量＞1000例（17.4%）低于樣本量≤1000例（26.5%）。

表2 PDN患病率亞組meta分析結(jié)果

2.3.3 影響因素

（1）性別：共10項(xiàng)研究[9-12,14-15,17,19,20,25-26]報(bào)告了性別對(duì)PDN患病率的影響。各研究間異質(zhì)性較?。↖2=41%，P=0.08），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：女性PDN患病率高于男性 [OR=1.49, 95%CI（1.37，1.61），P=0.000]，見圖 4。

圖4 性別與PDN患病率關(guān)系的meta分析

（2）年齡：共5項(xiàng)研究[10-11,15,19,22]報(bào)告了年齡對(duì)PDN患病率的影響。其中3項(xiàng)研究異質(zhì)性較大(I2=78%,P=0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：[OR=1.54, 95%CI(0.87, 2.73)]，即年齡≥60歲與其他年齡段相比發(fā)生PDN的可能性無差異。另外2項(xiàng)研究I2=46%,P=0.18)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：年齡≥65歲的患病率高于<65歲的糖尿病患者[OR=1.7, 95%CI（1.48, 1.96），P=0.000],見圖5、圖6。

圖5 年齡≥60歲患者與PDN患病率關(guān)系的meta分析

圖6 年齡≥65歲患者與PDN患病率關(guān)系的meta分析

（3）病程：共4項(xiàng)研究[10,15,17,22]報(bào)告了病程對(duì)PDN患病率的影響。各研究間存在顯著異質(zhì)性（I2=93%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：病程≥10年患病率高于病程<10年的 患 者[OR=2.19，95%CI（1.12,4.29）,P=0.020],見圖7。

圖7 病程與PDN患病率關(guān)系的meta分析

（4）BMI：共7項(xiàng) 研 究[9-11,17,19,22,25]報(bào) 告 了BMI對(duì)PDN患病率的影響。各研究間存在異質(zhì)性（I2=82%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：BMI≥30的患病率高于BMI<30的患者[OR=1.75，95%CI（1.27，2.4），P=0.001]，見圖8。

（5）HbA1c：共 4項(xiàng) 研 究[11,15,25,26]報(bào) 告 了HbA1c對(duì)PDN患病率的影響。各研究間異質(zhì)性較?。↖2=12%,P=0.030）,采用固定效應(yīng)模型, meta分析結(jié)果顯示：HbA1c≥7 %患病率高于HbA1c<7 %的患者[OR=1.33, 95%CI（1.04，1.70），P=0.020],見圖9。

圖9 HbA1c與PDN患病率關(guān)系的meta分析

（6）HBP： 共 3項(xiàng)研究[11-12,22]報(bào)告了HBP對(duì)PDN患病率的影響。各研究間異質(zhì)性較大（I2=85%,P=0.001）,采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：合并有HBP的糖尿病患者PDN患病率高于未合并HBP的糖尿病患者 [OR=2.05，95%CI（1.16，3.62），P=0.010],見圖10。

圖10 HBP與PDN患病率關(guān)系的meta分析

（7）吸煙： 共8項(xiàng)研究[9-10,12,14,17,19-20,22]報(bào)告了吸煙對(duì)PDN患病率的影響。各研究間存在異質(zhì)性（I2=91%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：吸煙與不吸煙患者發(fā)生PDN的可能性無差異[OR=1.05，95%CI（0.70,1.56），P=0.830]，見圖11。

圖11 吸煙與PDN患病率關(guān)系的meta分析

（8）運(yùn)動(dòng) ： 共2項(xiàng)研究[15,22]報(bào)告了運(yùn)動(dòng)對(duì)PDN患病率的影響。各研究間存在異質(zhì)性（I2=61%，P=0.110），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以降低PDN的發(fā)生率[OR=0.56，95%CI（0.32,0.97），P=0.040]，見圖12。

圖12 運(yùn)動(dòng)與PDN患病率關(guān)系的meta分析

（9）糖尿病類型：共3項(xiàng)研究[9-11]報(bào)告了糖尿病類型對(duì)PDN患病率的影響。各研究間異質(zhì)性較大（I2=91%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：糖尿病類型不影響PDN的患病率[OR=1.010，95%CI（0.50, 2.03），P=0.980]，見圖13。

圖13 糖尿病類型與PDN患病率關(guān)系的meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)納入文獻(xiàn)≥10篇的影響因素（性別使用漏斗圖進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，如圖14所示，漏斗圖左右基本對(duì)稱，無發(fā)表偏倚。

圖14 性別發(fā)表偏倚分析漏斗圖

3 討論

本研究得出PDN的患病率為23.1%，與Didier等[11]調(diào)查的20.3%基本一致。PDN的患病率較高，但是并未引起足夠的重視。日本的一項(xiàng)研究[27]顯示，只有36.4%的患者被醫(yī)師承認(rèn)他們患有PDN，患者由于缺少對(duì)PDN相關(guān)知識(shí)的了解，不知道疼痛與糖尿病有關(guān)，很少將他們的癥狀報(bào)告給醫(yī)師，導(dǎo)致它的診斷普遍不足。我國作為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，對(duì)PDN的相關(guān)研究較少，缺少PDN患病的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，國內(nèi)現(xiàn)有的文獻(xiàn)對(duì)PDN的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，多為小樣本單中心。

通過亞組分析和敏感性分析異質(zhì)性可能來源于地區(qū)、樣本量和評(píng)估工具等。亞洲地區(qū)患病率大于非亞洲地區(qū)，可能與生活方式、飲食和衛(wèi)生保健政策、經(jīng)濟(jì)條件、文化差異等有關(guān)。樣本量的大小對(duì)異質(zhì)性有一定的影響，樣本量≥1000例的PDN患病率低。目前PDN的診斷方法多采用量表評(píng)估，亞組分析顯示不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究結(jié)果的異質(zhì)性有一定的影響。建議未來的相關(guān)研究可以統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高各研究間的可比性。量表帶有很強(qiáng)的主觀性，建議可以與神經(jīng)電生理檢查配合使用，以增強(qiáng)客觀可信度。

本研究顯示，女性發(fā)生PDN的可能性高于男性，這與既往研究結(jié)果[10,12,15]一致。Abbott等[28]對(duì)英國社區(qū)人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)女性與男性相比，疼痛癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加了50%。可能的原因是處理疼痛的中樞不同，也可能受雌激素或心理社會(huì)因素等的影響。高齡是PDN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這與Sang等[16]對(duì)韓國的一項(xiàng)多中心、大樣本橫斷面研究的結(jié)果一致。糖尿病病程超過10年P(guān)DN發(fā)生的可能性更高，這一發(fā)現(xiàn)已被其他研究所證實(shí)[29-34]。糖尿病病程影響PDN的機(jī)制尚不清楚，可能的原因是長時(shí)間持續(xù)的慢性高血糖會(huì)導(dǎo)致多種生化途徑激活，從而誘導(dǎo)神經(jīng)元氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)缺血和損傷[35]。BMI≥30 與PDN的發(fā)生顯著相關(guān)，這與Jambart等[10]、Aslam等[14]的研究結(jié)果一致，PDN患病率隨BMI的增加呈線性增加。HbA1c≥7 %發(fā)生 PDN的可能性更高，這可能與HbA1c≥7 %時(shí)會(huì)增加葡萄糖代謝并產(chǎn)生各種神經(jīng)損害物質(zhì)有關(guān)。共病高血壓是PDN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這與已有的研究結(jié)果一致[22,32,36-37]。對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究表明，高血壓對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的累加效應(yīng)損害了雪旺細(xì)胞和軸突周圍的髓鞘[38]，從而解釋了高血壓與PDN之間的關(guān)系。規(guī)律運(yùn)動(dòng)被報(bào)道為一個(gè)保護(hù)因素[39-40]，這與本研究的結(jié)論一致，這可能與運(yùn)動(dòng)能改善患者糖代謝和神經(jīng)傳導(dǎo)有關(guān)。