曹 莉，陳振華，楊建新，丁仲諾，孟治壽

譫妄是一種腦病綜合征，其特征表現(xiàn)為機(jī)體認(rèn)知功能和注意力的下降，可增加死亡率，降低病人生活質(zhì)量。術(shù)后譫妄是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)50%以上[1]，常見于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年病人[2]。在外科手術(shù)刺激下，外周炎性因子透過血腦屏障進(jìn)入中樞引發(fā)一系列由各種免疫細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)并損傷中樞星形膠質(zhì)細(xì)胞[3-4]、神經(jīng)元細(xì)胞[5-6]等，擾亂海馬正常功能，從而改變機(jī)體認(rèn)知能力等。膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)[7]、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)[8-9]表達(dá)異常被認(rèn)為是腦星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞損傷的標(biāo)志物。經(jīng)皮穴位電刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS)可通過減弱氧化應(yīng)激，抑制外周及中樞炎癥反應(yīng)，發(fā)揮腦保護(hù)作用[10]。本研究擬評價TEAS預(yù)處理對老年全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后譫妄及血清GFAP、NSE水平的影響，為防治術(shù)后譫妄提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年3月—2021年3月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院進(jìn)行治療的120例老年全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人，性別不限，年齡>60歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ級或Ⅱ級，術(shù)前簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分>24 分，文化程度為初中及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：有高血壓病史、糖尿病病史、術(shù)前有明確的神經(jīng)系統(tǒng)病史、精神病史、感覺障礙(包括視覺和聽覺)、長期酗酒或有酒精戒斷綜合征、服用抗精神病藥及鎮(zhèn)靜藥物史、術(shù)前存在低白蛋白血癥、術(shù)前血紅蛋白低于正常范圍、術(shù)前存在高鈉血癥或低鈉血癥、術(shù)中輸血。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對照組與TEAS組，每組60例。 本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人被告知研究目的和設(shè)計(jì)，并在研究進(jìn)行前簽署書面知情同意書。

1.2 方法 所有病人入室后常規(guī)監(jiān)測心率、血壓、血氧飽和度(SpO2)，面罩吸氧，0.9%氯化鈉溶液將1.0%鹽酸羅哌卡因注射液6 mL[AstraZeneca AB，10 mL(100 mg)，批號：H20140763，批次：NBFZ]稀釋至20 mL，超聲(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：UMT-500)引導(dǎo)下行患側(cè)髂筋膜平面阻滯，側(cè)臥位下行重比重蛛網(wǎng)膜下隙阻滯，麻醉平面控制在T10以下。若術(shù)中血壓可以維持在基線血壓±20%，則納入研究；若術(shù)中使用血管活性藥物、SpO2<90%，則剔除該病例。術(shù)后采用枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 mL(50 μg)，批號：H20054171，批次：01A11131A3]100 μg與0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 mL的止痛泵。由1名接受過培訓(xùn)的醫(yī)師于術(shù)前30 min在雙側(cè)上肢內(nèi)關(guān)穴、合谷穴聯(lián)合穴位刺激儀(華佗牌穴位神經(jīng)刺激儀)行TEAS操作。TEAS組的參數(shù)設(shè)置為病人可以忍受但不至疼痛的最大水平，通常頻率為10 Hz，強(qiáng)度為7～15 mA。而對照組頻率為0 Hz，強(qiáng)度為 0 mA，即無效刺激。TEAS時間為手術(shù)前30 min至術(shù)畢。

1.3 觀察指標(biāo) ①分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d由1名接受過培訓(xùn)的醫(yī)師在安靜的房間對病人進(jìn)行譫妄評定方法(CAM-CR)測試(>22分診斷為譫妄)。②分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d采集靜脈血 5 mL，加入促凝管后低溫靜止30 min，4 ℃、2 000 r/min離心20 min，取上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測血清NSE、GFAP濃度。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、ASA分級、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、術(shù)前MMSE評分、手術(shù)時間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組術(shù)后發(fā)生譫妄情況比較 術(shù)后1 d，兩組譫妄發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 d ，TEAS組譫妄發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組術(shù)后譫妄發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.3 兩組各時間點(diǎn)GFAP、NSE水平比較 與對照組比較，TEAS組術(shù)后1 d、術(shù)后3 d GFAP、NSE水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與術(shù)前1 d比較，兩組術(shù)后1 d GFAP、NSE水平明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)后1 d比較，兩組術(shù)后3 d NSE、GFAP水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、表4。

表3 兩組各時間點(diǎn)GFAP水平比較 (±s) 單位：pg/mL

表4 兩組各時間點(diǎn)NSE水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.4 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后各指標(biāo)間相關(guān)性分析 TEAS與術(shù)后1 d GFAP、術(shù)后3 d GFAP、術(shù)后1 d NSE、術(shù)后3 d NSE、術(shù)后1 d CAM-CR評分、術(shù)后3 d CAM-CR評分呈負(fù)相關(guān)；GFAP與NSE呈正相關(guān)。詳見表5。

表5 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后各指標(biāo)間相關(guān)性分析 (r值)

2.5 血清GFAP、NSE水平預(yù)測全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后發(fā)生譫妄風(fēng)險的ROC曲線分析 以發(fā)生譫妄為陽性樣本，以未發(fā)生譫妄為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型。結(jié)果顯示，術(shù)后1 d GFAP、術(shù)后3 d GFAP、術(shù)后1 d NSE水平預(yù)測全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后發(fā)生譫妄風(fēng)險的AUC分別為0.729，0.790，0.693。GFAP、NSE靈敏度和特異度較高，對預(yù)測術(shù)后譫妄有一定價值。詳見表6、圖1。

表6 血清GFAP、NSE水平對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后發(fā)生譫妄風(fēng)險的預(yù)測價值

圖1 GFAP、NSE水平預(yù)測全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后發(fā)生譫妄風(fēng)險的ROC曲線

3 討 論

術(shù)后譫妄是外科手術(shù)常見并發(fā)癥，神經(jīng)炎性反應(yīng)是其發(fā)生的主要原因。既往研究表明，手術(shù)誘導(dǎo)后的老年大鼠認(rèn)知功能下降，體內(nèi)炎性細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]含量增加[11]，同時出現(xiàn)海馬中星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞受損[12]，但神經(jīng)炎性反應(yīng)與星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元損傷生物標(biāo)志物種類的相關(guān)研究仍然有限。

本研究結(jié)果顯示，老年病人術(shù)后譫妄風(fēng)險明顯增加，術(shù)后血清GFAP、NSE水平呈上升趨勢；TEAS預(yù)處理的病人術(shù)后譫妄程度及血清GFAP、NSE水平均較對照組明顯降低，其原因可能為星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞受損程度較輕。TEAS預(yù)處理可成為防治老年病人術(shù)后譫妄的有效措施。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為術(shù)后譫妄屬于“健忘”范疇，其發(fā)病與精神意識紊亂、腦氣機(jī)失調(diào)相關(guān)，治療措施主要是益智健腦、調(diào)神通絡(luò)[11-12]。TEAS作用于合谷穴、內(nèi)關(guān)穴可以通督調(diào)神，有降低Aβ淀粉酶含量、減弱氧化應(yīng)激、防止Tau蛋白磷酸化、降低炎性反應(yīng)等腦保護(hù)作用[11]。在腦缺血再灌注損傷大鼠模型中應(yīng)用TEAS可以對抗氧自由基的產(chǎn)生和阻斷p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)通路達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用[13]。TEAS可通過α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChR)介導(dǎo)的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)減弱腦卒中大鼠模型腦缺血損傷和神經(jīng)炎癥[14]。本研究結(jié)果顯示，TEAS預(yù)處理與外周血GFAP、NSE水平及譫妄發(fā)生風(fēng)險存在較強(qiáng)負(fù)相關(guān)性，可以有效降低術(shù)后GFAP、NSE水平及譫妄發(fā)生率。雖然已明確術(shù)后譫妄和炎性細(xì)胞因子的關(guān)系，但TEAS預(yù)處理如何通過降低神經(jīng)炎性反應(yīng)影響GFAP、NSE水平，還有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 d GFAP、術(shù)后3 d GFAP、術(shù)后1 d NSE水平預(yù)測全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后發(fā)生譫妄風(fēng)險的靈敏度和特異度較高，有一定的臨床應(yīng)用價值。GFAP是高特異性的腦星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架蛋白，其含量表達(dá)與星形膠質(zhì)細(xì)胞受損程度密切相關(guān)。NSE主要存在于神經(jīng)元及神經(jīng)元分泌細(xì)胞內(nèi)，其水平可作為有無神經(jīng)元損傷的重要標(biāo)志。在創(chuàng)傷、手術(shù)等條件下，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞可釋放IL-1β、TNF-α等加重炎癥反應(yīng)及造成神經(jīng)元毒性反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能被破壞后，無法為神經(jīng)元發(fā)育提供有利的微環(huán)境，不能合成有利于神經(jīng)元增殖分化的轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)[15]、血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)等[16]，從而使神經(jīng)元發(fā)育不全，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞功能障礙。同時，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過表達(dá)hevin蛋白等物質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸形成[17]。星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌水孔蛋白-4(aquaporin 4，AQP-4)來維持血腦屏障完整性[18-19]，阻斷外周毒性因子對中樞神經(jīng)元的破壞，避免譫妄的出現(xiàn)[20]；還可以通過縫隙連接蛋白(con-nexin，Cx)將谷氨酰胺等代謝毒物排出細(xì)胞外，避免與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合，起到腦保護(hù)的作用。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生乳酸等物質(zhì)為神經(jīng)元提供能量。在手術(shù)刺激下，星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元代謝偶聯(lián)受損，能量供需失衡，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[21]，誘發(fā)術(shù)后譫妄。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后譫妄病人GFAP、NSE水平均明顯升高，且二者存在較強(qiáng)正相關(guān)，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞對維持神經(jīng)元細(xì)胞正常功能起重要作用，異常星形膠質(zhì)細(xì)胞功能形態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞變性、功能障礙，并且二者異常表達(dá)與譫妄有關(guān)[22-23]。

綜上所述，TEAS預(yù)處理可預(yù)防老年全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人術(shù)后譫妄的發(fā)生，其機(jī)制可能與外周血中GFAP、NSE水平下降有關(guān)。