周 莊，張建東，劉秀梅

口服抗凝藥對(duì)于預(yù)防心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)病人的血栓栓塞至關(guān)重要。直接口服抗凝劑因其有效性和安全性而受到廣泛使用，華法林仍然是臨床治療的首選[1]。華法林可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加危及生命的出血事件。由于各個(gè)病人之間的巨大差異，華法林狹窄的安全范圍易導(dǎo)致藥物使用過度或不足，因此，在抗凝方案啟動(dòng)之前有必要對(duì)抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行相應(yīng)評(píng)估[2]。HAS-BLED評(píng)分是臨床上使用最廣泛的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)之一，可以對(duì)直接口服抗凝劑病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，但研究發(fā)現(xiàn)HAS-BLED的靈敏度低，無法預(yù)測(cè)輕微出血事件的發(fā)生[3]。考慮到出血是心房顫動(dòng)病人的一個(gè)重要不利預(yù)后因素，因此，探尋能夠預(yù)測(cè)出血的危險(xiǎn)因素非常重要。紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)主要反映紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性，研究發(fā)現(xiàn)，RDW可以預(yù)測(cè)包括心房顫動(dòng)在內(nèi)的多個(gè)病人群體的心血管結(jié)局，并且RDW的增加也與急性冠脈綜合征等病人較高的出血率相關(guān)[4-5]。因此，RDW可能是華法林相關(guān)性出血的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。本研究旨在探討將RDW作為評(píng)估口服華法林的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人出血風(fēng)險(xiǎn)參考指標(biāo)的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用前瞻性隊(duì)列研究方法，對(duì)2019年1月—2020年1月在河南省職工醫(yī)院和鄭州人民醫(yī)院連續(xù)招募的556例非瓣膜性心房顫動(dòng)病人進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)非瓣膜性心房顫動(dòng)病人，年齡≥20歲，病人在入組前至少接受華法林治療30 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性心房顫動(dòng)病人(無論是否人工瓣膜)，年齡<20歲，因外科治療或任何其他侵入性手術(shù)而需要暫時(shí)中斷華法林的病人，或根據(jù)醫(yī)生的建議(高齡)或因病人偏好而停止口服抗凝劑的病人。病人均對(duì)本研究知情同意。獲得所有病人完整的病史資料，并在登記時(shí)進(jìn)行基線血細(xì)胞計(jì)數(shù)和生化檢查。計(jì)算HAS-BLED評(píng)分以評(píng)估血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。

1.2 生化檢查 使用XE-2100自動(dòng)分析儀(日本Sysmex公司)測(cè)定所有血液學(xué)參數(shù)。使用Cockroft-Gault公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)。

1.3 隨訪終點(diǎn) 病人出院后，隨訪215(130，378)d。所有的醫(yī)療記錄都經(jīng)過仔細(xì)的審查，并且在隨訪期間通過電話聯(lián)系病人或其家屬以了解出血事件的發(fā)生情況。臨床終點(diǎn)定義為出血事件的發(fā)生，根據(jù)國(guó)際血栓形成和止血協(xié)會(huì)的定義，在隨訪期間病人接受華法林時(shí)發(fā)生重大出血事件需至少滿足以下4個(gè)條件中的1個(gè)：①與30 d內(nèi)死亡有關(guān)；②與輸血有關(guān)；③與重要解剖部位出血有關(guān)；④被列為住院的主要原因[7]。

2 結(jié) 果

2.1 出血組和無出血組臨床資料比較 隨訪期間，556例非瓣膜性心房顫動(dòng)病人中，共有30例發(fā)生出血事件，其中，胃腸道出血12例(40.0%)，顱內(nèi)出血4例(13.3%)，心包填塞4例(13.3%)，肺部出血2例(6.7%)，骨骼肌出血2例(6.7%)，泌尿系統(tǒng)出血2例(6.7%)，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)出血2例(6.7%)，穿刺部位出血2例(6.7%)。與無出血組相比，出血組年齡、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、HAS-BLED評(píng)分和RDW均明顯升高(P<0.05)，且eGFR、射血分?jǐn)?shù)>50%者比例、血紅蛋白均明顯降低(P<0.05)。詳見表1。

表1 出血組和無出血組臨床資料比較

2.2 非瓣膜性心房顫動(dòng)病人臨床特征與RDW值四分位數(shù)的關(guān)系 RDW值較高的病人年齡較大，并且合并癥較多，包括高血壓、糖尿病，HAS-BLED評(píng)分較高，血紅蛋白、血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞平均體積較低。詳見表2。

表2 非瓣膜性心房顫動(dòng)病人臨床特征與RDW值四分位數(shù)的關(guān)系

2.3 非瓣膜性心房顫動(dòng)病人RDW與出血事件發(fā)生的關(guān)系 RDW與HAS-BLED評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.708，P<0.001)，詳見圖1。此外， RDW值的四分位數(shù)分析顯示，RDWQ4病人出血事件發(fā)生率較Q1、Q2、Q3明顯增加(P<0.001)，詳見圖2。

圖1 RDW與HAS-BLED評(píng)分的相關(guān)性

圖2 以RDW四分位數(shù)計(jì)算的出血事件發(fā)生率

2.4 多變量分析口服華法林抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)因素 經(jīng)過多元逐步回歸分析后，納入多元分析的變量為年齡、射血分?jǐn)?shù)>50%、血細(xì)胞比容、血紅蛋白、eGFR、APTT、HAS-BLED評(píng)分和RDW>14.9%。在多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，年齡、血紅蛋白、RDW>14.9%、HAS-BLED評(píng)分與出血事件發(fā)生率顯著增加相關(guān)。詳見表3。

表3 口服華法林抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)因素分析結(jié)果

2.5 高RDW值預(yù)測(cè)出血事件的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，RDW>14.9%預(yù)測(cè)出血事件的曲線下面積為0.826[95%CI(0.742，0.910)]，靈敏度為83%，特異性為75%。與單獨(dú)應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分[ROC曲線下面積為0.693，95%CI(0.569，0.818)，靈敏度為62%，特異性為68%]相比，增加RDW>14.9%明顯提高了HAS-BLED評(píng)分的預(yù)測(cè)能力[ROC曲線下面積為0.894，95%CI(0.852，0.936)，靈敏度為91%，特異性為83%]。詳見圖3。將RDW值增加到HAS-BLED風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中，以進(jìn)行出血事件的風(fēng)險(xiǎn)分層分析，結(jié)果顯示，HAS-BLED評(píng)分<3分(非高出血風(fēng)險(xiǎn))和RDW≤14.9%的病人出血事件發(fā)生率最低(6.4%)，而HAS-BLED評(píng)分≥3分(高出血風(fēng)險(xiǎn))和RDW>14.9%的病人出血事件發(fā)生率最高(26.7%)。詳見圖4。

圖3 高RDW和HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)出血事件的ROC曲線

圖4 出血事件發(fā)生率[RDW(-)為RDW≤14.9%；RDW(+)為RDW>14.9%；HAS-BLED(+)為HAS-BLED評(píng)分≥3分(高出血風(fēng)險(xiǎn))；HAS-BLED(-)為HAS-BLED評(píng)分<3分(非高出血風(fēng)險(xiǎn))]

3 討 論

心房顫動(dòng)與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，由于心力衰竭、高血壓、糖尿病和既往血栓栓塞癥等，這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加[8]?？诜鼓齽┛山档瓦@種風(fēng)險(xiǎn)，因此，在心房顫動(dòng)病人中推薦使用抗凝劑。盡管非維生素K拮抗劑口服抗凝劑的使用越來越多，但維生素K拮抗劑在世界范圍內(nèi)仍有廣泛的應(yīng)用。抗凝劑可能引起出血事件，因此，在開始治療之前評(píng)估病人的出血風(fēng)險(xiǎn)非常重要。本研究分析了RDW在服用華法林的心房顫動(dòng)病人隊(duì)列中出血事件預(yù)測(cè)中的作用，發(fā)現(xiàn)RDW與HAS-BLED評(píng)分呈正相關(guān)，高RDW增加了該人群發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。RDW通常作為全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的一部分進(jìn)行評(píng)估，以收集有關(guān)循環(huán)紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的信息[9]。RDW是平均紅細(xì)胞體積的變異系數(shù)，因此，較高的RDW反映平均紅細(xì)胞體積中更大的異質(zhì)性，這通常是由紅細(xì)胞成熟或降解中的擾動(dòng)引起的[10]。此外，RDW升高還與營(yíng)養(yǎng)缺乏癥(例如鐵、葉酸或維生素B12)和響應(yīng)炎癥的細(xì)胞因子的釋放有關(guān)[11]。因此，氧化應(yīng)激直接損害紅細(xì)胞，并導(dǎo)致紅細(xì)胞存活期縮短；同樣，這些細(xì)胞因子會(huì)減弱促紅細(xì)胞生成素的活性并導(dǎo)致無效紅細(xì)胞的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致RDW升高[12]。

研究表明，RDW的增加預(yù)示著各種不同心血管疾病病人發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。然而，關(guān)于RDW與服用華法林的心房顫動(dòng)病人出血事件之間關(guān)系的研究較少。此外，RDW與出血相關(guān)的機(jī)制仍不清楚，可能是由營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥或惡病質(zhì)等引起?？紤]到RDW升高常見于合并癥較多的病人，并且RDW可預(yù)測(cè)這些疾病以及其他年齡相關(guān)疾病的發(fā)生[14]。因此，在本研究中，RDW升高的病人有一些不利的基線臨床特征，包括高齡以及增加出血風(fēng)險(xiǎn)的合并癥患病率高，如高血壓、糖尿病[15]。此外，還有其他間接機(jī)制，如：血紅蛋白缺乏可能導(dǎo)致出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究結(jié)果表明，在臨床實(shí)踐中，密切觀察RDW有助于防止過度華法林控制和出血事件。

Gon?alves等[16]發(fā)現(xiàn)，RDW>15.7%的病人院內(nèi)出血事件發(fā)生率是RDW<15.7%病人的3倍。同樣，F(xiàn)atemi等[17]通過比較接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療的6 689例病人的最高RDW四分位數(shù)(>14.3%)與最低四分位數(shù)(<12.7%)發(fā)現(xiàn)，出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了2.3倍。本研究不僅證實(shí)了先前的研究結(jié)果，而且發(fā)現(xiàn)RDW是服用華法林的心房顫動(dòng)病人發(fā)生出血事件的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，本研究還證明，RDW為心房顫

動(dòng)病人的HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)量表增加了有關(guān)出血事件預(yù)測(cè)有價(jià)值的臨床信息。自從在歐洲心臟調(diào)查中對(duì)HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行最初描述以來，HAS-BLED評(píng)分已在大型現(xiàn)實(shí)世界和臨床試驗(yàn)人群中得到驗(yàn)證，并且1份全面的歐洲共識(shí)性文獻(xiàn)報(bào)道，HAS-BLED得分在評(píng)估如肝腎疾病、乙醇濫用、惡性腫瘤、高齡、血小板計(jì)數(shù)或功能降低、再出血、高血壓、貧血、遺傳因素等出血風(fēng)險(xiǎn)方面效果與其他評(píng)分一樣好，甚至可能更好[18]。目前，已經(jīng)驗(yàn)證了HAS-BLED風(fēng)險(xiǎn)量表在評(píng)估華法林治療的心房顫動(dòng)病人出血風(fēng)險(xiǎn)中的效用，得分≥3分表示高風(fēng)險(xiǎn)[19]。本項(xiàng)研究中，增加RDW>14.9%明顯提高了HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)出血事件的能力。此外，即使在HAS-BLED評(píng)分<3分(非高出血風(fēng)險(xiǎn))的情況下，RDW>14.9%的病人也存在出血事件的高風(fēng)險(xiǎn)，表明在HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)中增加該參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可能很有價(jià)值。在使用華法林的心房顫動(dòng)病人中，高水平的RDW增加了出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。RDW水平可以作為一個(gè)臨床替代指標(biāo)，通過與HAS-BLED評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用幫助醫(yī)生優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層，以防止出血事件的發(fā)生。本研究結(jié)果可能對(duì)改進(jìn)預(yù)測(cè)和開發(fā)新的治療方法有潛在的意義，需要更多的大規(guī)模人群研究來驗(yàn)證其預(yù)測(cè)意義。