龔新月，牟方政，魏大榮，熊 燕

（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科 重慶 404120）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma, CVA）是一種特殊類型哮喘，以慢性、反復(fù)發(fā)作性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)藥治療CVA 具有療效顯著、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。百咳方是重慶市名中醫(yī)鄭邦本的祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)方，臨床治療咳嗽變異性哮喘收效甚佳，全方具有養(yǎng)陰潤肺、祛風(fēng)止咳的作用，但具體作用機(jī)制不明。研究發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg失衡是哮喘主要發(fā)病機(jī)制之一，Treg 細(xì)胞通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫失衡，起到抑制炎癥反應(yīng)加重的作用，Th17 細(xì)胞促進(jìn)炎性因子的產(chǎn)生，二者在功能上相互拮抗，在哮喘的發(fā)病中起著重要的作用[1-2]。通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 失衡可緩解哮喘癥狀的發(fā)作。本研究觀察百咳方對CVA 的臨床療效及Th17/Treg 細(xì)胞因子平衡的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年12 月—2020 年12 月在重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科及呼吸科就診且診斷為咳嗽變異性哮喘（CVA）患者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對照組各40 例。治療組，男19 例，女21 例；年齡18 ～65 歲，平均年齡（47.6±13.2）歲；病程6 ～23 個(gè)月，平均病程（14.3±10.5）個(gè)月。對照組，男20 例，女20 例；年齡18 ～65 歲，平均年齡（46.2±15.4）歲；病程6 ～25 個(gè)月，平均病程（15.3±14.6）個(gè)月。兩組進(jìn)行性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18 ～70 歲；③取得患者知情同意并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺部原發(fā)性疾??；②合并有嚴(yán)重心、腦、血液、肝、腎等系統(tǒng)疾病并發(fā)癥者；③妊娠和哺乳期婦女；④精神病患者；⑤對本研究使用藥物過敏者；⑥依從性較差且無法按要求堅(jiān)持服藥者。本研究經(jīng)重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作大于2 個(gè)月，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或呼氣峰流速日間變異率（PEFR）＞20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；支氣管舒張劑治療有效；排除其他原因誘發(fā)的慢性咳嗽。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]制定陰虛風(fēng)燥證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽，多在晨起或睡前發(fā)作，反復(fù)發(fā)作；痰少或無痰，口干咽燥；起病前多自覺咽癢，或鼻、眼發(fā)癢。次癥：午后潮熱、兩顴潮紅、盜汗；舌紅苔少或苔薄而干；脈細(xì)數(shù)。上述主癥3 項(xiàng)（咳嗽必備）或主癥2 項(xiàng)（咳嗽必備）、次癥2 項(xiàng)即可診斷。

1.2 治療方法

對照組：給予舒利迭（沙美特羅/替卡松粉吸入劑50 μg/250 μg，由葛蘭素史克公司生產(chǎn)，批號(hào)：JX20170378），吸入，2 次/d，1 吸/次，兩組患者治療8 周后統(tǒng)計(jì)療效。

治療組：給予百咳方治療，處方：麥冬15 g、天冬15 g、百合30 g、百部10 g、紫菀10 g、枳殼10 g、訶子10 g、黃精30 g、全蝎5 g、僵蠶10 g。由重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院中藥房配置，采用中藥煎藥機(jī)加工，1 劑水煎450 mL，分早、中、晚3 次溫服，1 劑/d，療程8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）咳嗽證候積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽癥狀積分表分為日間積分和夜間積分，參照2015 年《咳嗽的診斷與治療指南》[3]中將咳嗽的癥狀積分列為0 ～3 分，以此進(jìn)行療效評(píng)定。（2）肺功能指標(biāo)：于治療前、治療后4 周分別測定用力肺活量（FVC）、1 秒用力呼氣容積（FEV1）及1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）。（3）血清學(xué)指標(biāo)：兩組患者均于清晨空腹抽取靜脈血10 mL，分離血清后于-80 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測血IL-17、IL-10、IL-6、TGF-β（試劑盒購自上海尚樂生物科技有限公司，批號(hào)202102），兩組患者分別于治療前后各檢測1 次，血清學(xué)指標(biāo)檢驗(yàn)由檢驗(yàn)科專業(yè)人員嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。（4）藥物安全性評(píng)價(jià)：兩組患者分別于治療前后行血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)和心電圖等檢查，并記錄治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，以評(píng)價(jià)藥物的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組和對照組總有效率分別為90.0%和87.5%,兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較

兩組患者治療后日間、夜間咳嗽癥狀積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療組日間咳嗽癥狀積分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后咳嗽評(píng)分比較（ ± s，分）

表2 兩組患者治療前后咳嗽評(píng)分比較（ ± s，分）

注：與本組治療前比較，**P ＜0.01；與對照組同期比較△P ＜0.05。

組別例數(shù)時(shí)間日間咳嗽癥狀夜間咳嗽癥狀治療組40治療前2.97±0.072.65±0.05治療后0.85±0.05**△0.91±0.09**對照組40治療前2.85±0.142.21±0.13治療后0.96±0.24**0.87±0.17**

2.3 兩組患者治療前后肺功能比較

治療前，兩組患者的肺功能無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC 均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能比較（ ± s）

表3 兩組患者治療前后肺功能比較（ ± s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

組別 例數(shù)時(shí)間FEV1/LFVC/LFEV1/FVC/%對照組 40治療前1.31±0.071.65±0.05 54.37±8.07治療后1.85±1.05* 2.20±0.09* 67.85±8.55*治療組 40治療前1.25±1.141.71±0.13 58.73±7.14治療后1.66±1.24* 2.17±0.17* 69.56±9.24*

2.4 兩組患者治療前后IL-17、IL-6、TGF-β、IL-10 比較

治療后兩組患者血清IL-17、IL-6 含量均降低，TGF-β、IL-10 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后，對照組與治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后IL-17、IL-6、TGF-β、IL-10 比較（ ± s）

表4 兩組患者治療前后IL-17、IL-6、TGF-β、IL-10 比較（ ± s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

組別 例數(shù)時(shí)間IL-17/（pg?mL-1）IL-10/（pg?mL-1）對照組 40治療前90.57±8.3456.15±7.41治療后60.85±9.05*98.20±8.87*治療組 40治療前87.75±8.1649.01±6.15治療后55.63±9.24*96.87±8.37*組別 例數(shù)時(shí)間TGF-β/（ng?mL-1）IL-6/（pg?mL-1）對照組 40治療前54.37±6.07109.45±11.05治療后90.85±10.65*74.25±9.07*治療組 40治療前53.75±7.1091.01±10.13治療后91.67±8.24*77.87±9.17*

2.5 安全性分析

對照組有2 例（50%）患者聲音嘶啞、咽干，治療組有1 例（2.5%）患者出現(xiàn)輕微皮膚瘙癢，可耐受，未做特殊處理，無其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

3.討論

CVA 是一種非典型哮喘，與典型哮喘具有相似的病理生理改變，有氣道高反應(yīng)與氣道炎癥的特點(diǎn)?？人宰儺愋韵瓱o明顯喘息、氣促等癥狀，臨床表現(xiàn)為咳嗽無痰或少痰，以夜間發(fā)作性干咳為主，咳嗽呈陣發(fā)性，咳時(shí)劇烈，不能停止，中醫(yī)學(xué)根據(jù)其發(fā)病癥狀和特點(diǎn)將其歸為“咳嗽”“風(fēng)咳”“痙咳”等范疇。方中天冬味甘性苦，性寒，本品甘寒滋陰、苦寒泄熱，滋陰潤燥，清肺熱；麥冬養(yǎng)陰潤肺、化痰止咳，二藥伍用，其功益彰。百部，甘潤苦降，溫而不燥，有潤肺下氣、止咳之功效。紫菀溫而不熱，有潤肺下氣、止咳化痰功效。枳殼下氣開胸、利肺開胃，訶子酸苦而澀、斂肺利咽，黃精入肺、脾、腎經(jīng)，為滋補(bǔ)強(qiáng)壯之品，有養(yǎng)陰潤肺、滋養(yǎng)補(bǔ)脾、補(bǔ)益陰血之功，僵蠶祛風(fēng)解痙，散熱止痛，全蝎息風(fēng)止痙通絡(luò)，全方具有養(yǎng)陰潤肺、祛風(fēng)通絡(luò)止咳的功效。

眾多研究顯示Treg/Th17 介導(dǎo)的免疫失衡導(dǎo)致了哮喘的發(fā)生發(fā)展[6-8]。Th17 與Treg 細(xì)胞平衡與哮喘發(fā)病密切相關(guān)，二者在功能上相互拮抗。Th17 分泌的IL-17 是T 細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因素，IL-17 與受體結(jié)合后能夠促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞釋放炎性因子而導(dǎo)致炎性反應(yīng)，從而增強(qiáng)氣道的炎癥性反應(yīng)，而分化后的Th17 細(xì)胞又能夠分泌Ⅱ-6，IL-6 是起始Th17 細(xì)胞分化所必須的細(xì)胞因子[9]，IL-6 作為免疫和炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)，可誘導(dǎo)免疫球蛋白及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)載附分子促進(jìn)炎癥的發(fā)展[10]。另一方面，Treg 也具有調(diào)節(jié)功能，能夠控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。Treg 細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因子IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β 介導(dǎo)抑制輔助性Th 細(xì)胞的免疫應(yīng)答[11]。IL-10 認(rèn)為是重要的炎癥抑制因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫平衡和抗炎功能，能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞在氣道內(nèi)的浸潤[12]。TGF-β 能夠抑制炎性細(xì)胞的表達(dá)，被認(rèn)為是抗炎性細(xì)胞因子，其能夠調(diào)節(jié)Treg 和Th17 細(xì)胞的分化。Treg 細(xì)胞通過分泌TGF-β 緩解氣道炎癥，抑制氣道高反應(yīng)的發(fā)生。

但本結(jié)果顯示，百咳方能夠改善日間、夜間咳嗽癥狀評(píng)分。肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC 均高于治療前；與治療前比較，經(jīng)百咳方治療后血清中IL-17、IL-6 含量明顯降低，TGF-β、IL-10 含量升高。說明本方對陰虛肺燥型CVA 患者具有一定的治療效果，但與西藥舒利迭比較，療效基本相當(dāng)或稍好。