王蕊艷，陳輝，黃志新，鐘建民

（江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006）

重癥肌無(wú)力（Myasthenia Gravis，MG）為臨床上較為常見(jiàn)的機(jī)體免疫性疾病，其是由相關(guān)免疫抗體介導(dǎo)的肌肉神經(jīng)突觸在傳遞過(guò)程中發(fā)生障礙導(dǎo)致的一類(lèi)疾病[1]。臨床主要表現(xiàn)為晨輕暮重、休息后減輕、活動(dòng)后加重，有些患者胸部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有胸腺瘤或胸腺增生，血清檢查AchR抗體滴度有明顯升高，并對(duì)其肢體骨骼肌群、延髓及眼部產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2-3]。兒童重癥肌無(wú)力相較于成人有眾多不同之處，成人平均發(fā)病率為8.0～20.0/10萬(wàn)人[4]，在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性，40～50歲男女發(fā)病率相當(dāng)，50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性；兒童發(fā)病率約0.3-2.8/10萬(wàn)[5]，起病年齡較?。ㄐ律鷥杭纯砂l(fā)?。?，1～5歲居多，無(wú)顯著的性別差異，兒童合并胸腺瘤或胸腺增生少見(jiàn)，以眼肌型多見(jiàn)[6-7]。不同地域兒童其發(fā)病率也有較大差異，中國(guó)大陸的兒童期重癥肌無(wú)力的發(fā)病率及重癥比例不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國(guó)、歐洲和非洲等國(guó)家，也高于同為亞洲的日本和臺(tái)灣等其他國(guó)家和地區(qū)[8]。重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制與抗體有關(guān)[9]，如肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(MuSK-Ab)、乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)、蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)、連接素抗體(Titin-Ab)等。自身抗體在MG的發(fā)病機(jī)制中起了很重要的作用，其與MG的發(fā)病年齡、性別、地域差異、臨床分型、治療及預(yù)后相關(guān)，因此抗體檢測(cè)是診斷中的重要項(xiàng)目[10]?；诖?，本研究對(duì)重癥肌無(wú)力患兒的MuSKAb、AChR-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab水平進(jìn)行檢測(cè)，并探討上述抗體的臨床意義，報(bào)道如下。

1 臨床資料和方法

1.1 臨床資料 選取我院2018年1月~2021年7月期間就診的重癥肌無(wú)力患兒88例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷與患兒重癥肌無(wú)力診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]相符，新斯的明和疲勞試驗(yàn)都呈陽(yáng)性；AChR-Ab試驗(yàn)呈陽(yáng)性；胸部MR或CT檢查發(fā)現(xiàn)有胸腺腫瘤或胸腺肥大者；單纖維肌電圖項(xiàng)目檢查時(shí)Jitter不小于55μs或肌電圖呈衰減效應(yīng)（多次刺激），或阻滯；年齡低于18歲，性別不限；臨床資料完整者；知悉本研究?jī)?nèi)容，且簽定知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、肺、腎、心等重要器官功能疾病者；其他原因?qū)е碌募∪馍窠?jīng)損傷者；年齡大于18歲；臨床資料不完整者。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 所選患者均于清晨空腹抽取4 mL外周血置于抗凝管中，經(jīng)離心機(jī)離心后，取上清液后放置在-80℃?zhèn)溆?。以酶?lián)免疫分析法對(duì)MuSK-Ab、AChR-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，抗AchR抗體酶聯(lián)吸附檢測(cè)試劑盒由英國(guó)RYR公司提供、抗Titin抗體與抗Musk抗體酶聯(lián)吸附檢測(cè)試劑盒均由德國(guó)AESKU.GROUP公司提供、抗RYR抗體酶聯(lián)吸附檢測(cè)試劑盒由武漢基因美科技有限公司提供，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格以說(shuō)明書(shū)上步驟進(jìn)行。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：MuSK-Ab：樣本滴度值≥15 U/mL（陽(yáng)性）；AChR-Ab：樣本滴度值≥0.45 nmol（陽(yáng)性）；RyR-Ab：樣本OD值≥臨界值（陽(yáng)性）；Titin-Ab：樣本OD值≥15 U/mL（陽(yáng)性）。

1.3 分型標(biāo)準(zhǔn) 以O(shè)ssermen改良法分為：I型(眼肌型)病變僅在眼外肌受累；II型(全身型)表現(xiàn)為眼、肢體和面肌無(wú)力或全身無(wú)力合并咽喉肌無(wú)力（球麻痹）；III型(暴發(fā)型)患者突發(fā)全身無(wú)力，并發(fā)生肌無(wú)力現(xiàn)象；IV型(遲緩型)病程較為反復(fù)，發(fā)病時(shí)間在2年以上，是由I型或II型緩慢發(fā)展而來(lái)；V型（肌萎縮型）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較以χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究中重癥肌無(wú)力患兒88例，男34例（38.64%），女54例（61.36%），平均年齡為（5.61±1.35）歲，病程在2個(gè)月~6年，平均病程為（3.22±0.21）年，BMI為（22.34±1.52）kg/m2?；純汉喜l(fā)生甲亢5例（5.68%）

2.2 患兒發(fā)病年齡及臨床分型 88例患兒中年齡在5歲以下患兒43例（48.86%），年齡在5~10歲患兒有35例（39.77%），10~18歲患兒有10例（11.36%）。根據(jù)Osserman分型將88例患兒分為Ⅰ型81例（92.05%），Ⅱ~Ⅲ型7例（7.95%）。

2.3 患兒外周血相關(guān)抗體檢查結(jié)果 88例患兒所檢測(cè)抗體結(jié)果：MuSK-Ab滴度最低值＜0.01 U/mL，最高值11.23 U/mL，均為陰性（＜15 U/mL）；AChRAb樣本滴度值最低值＜0.01 nmol，最高值＞20.00 nmol，其中≥0.45 nmol定為陽(yáng)性；RyR-Ab樣本OD值≥臨界值（陽(yáng)性）；Titin-Ab低度最低值＜0.01 U/mL，最高值18.51 U/mL，其中≥15 U/mL定為（陽(yáng)性），觀察任一抗體陽(yáng)性的患兒63例（71.59%），其中單純AChR-Ab陽(yáng)性病例數(shù)為57例（64.77%）、RyR-Ab陽(yáng)性29例（32.95%）、Titin-Ab陽(yáng)性9例（10.23%），88例患兒中MuSK-Ab指標(biāo)均為陰性，Ⅰ型分型患兒的AChR-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab指標(biāo)呈陽(yáng)性的人數(shù)明顯高于Ⅱ~Ⅲ型患兒，但Ⅰ型分型患兒在AChR-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab指標(biāo)的陽(yáng)性率明顯低于Ⅱ~Ⅲ型患兒，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患兒外周血相關(guān)免疫指標(biāo)檢查結(jié)果

2.4 患兒外周血抗體合并陽(yáng)性情況 88例患兒中AChR-Ab+RyR-Ab+Titin-Ab 3種免疫抗體均為陽(yáng)性患兒6例（6.82%）、AChR-Ab+RyR-Ab 2種免疫抗體為陽(yáng)性患兒12例（13.64%）、RyR-Ab+Titin-Ab 2種免疫抗體為陽(yáng)性患兒1例（1.14%）、AChRAb+Titin-Ab 2種免疫抗體為陽(yáng)性患兒1例（1.14%）?；純汉喜?種免疫抗體陽(yáng)性率與合并3種免疫抗體陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而患兒合并AChR-Ab+RyR-Ab的陽(yáng)性率明顯高于單一RyR-Ab+Titin-Ab和AChR-Ab+Titin-Ab，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 患兒外周血免疫抗體合并陽(yáng)性情況

3 討論

重癥肌無(wú)力主要累及患者的肌肉神經(jīng)接頭突觸后膜，造成肌肉神經(jīng)介質(zhì)傳遞發(fā)生異常，其臨床癥狀多為易疲勞，可累及眼外肌、延髓肌群及全身骨骼肌，病情嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)肌無(wú)力危象，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[12-13]。此病病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制可能由遺傳及環(huán)境多種因素相互作用導(dǎo)致的[14]。有研究證實(shí)[15-16]，此病的主要發(fā)病機(jī)制為患者機(jī)體內(nèi)分泌的AChR-Ab，其在特殊情況下和乙酰膽堿受體互相結(jié)合，進(jìn)而阻斷了神經(jīng)-肌肉接頭處信號(hào)傳導(dǎo)而引發(fā)重癥肌無(wú)力的發(fā)生。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[17]，18周歲以上人群患病率為8~20/10萬(wàn)[5]，女性患者年齡在40歲前，其發(fā)病率高于男性，而40~50歲期間，男女患病比例相當(dāng)，但在50歲以后，男性患病率明顯高于女性，但兒童肌無(wú)力發(fā)病情況與成人略有不同。本研究結(jié)果顯示，88例患兒中男性34例（38.64%），女54例（61.36%），女性高于男性，發(fā)病年齡在5歲以下患兒43例（48.86%），5~10歲患兒有35例（39.77%），10~18歲患兒有10例（11.36%），說(shuō)明重癥肌無(wú)力患兒集中在10歲以下兒童，尤其5歲以下兒童發(fā)病率最高，與肖君等[18]研究結(jié)果一致，我國(guó)兒童重癥肌無(wú)力的發(fā)病年齡較低，將近半數(shù)比例為5歲以下。也有研究證實(shí)[19]日本重癥肌無(wú)力患兒的發(fā)病年齡在5歲前也是發(fā)病高峰期，但發(fā)病率遠(yuǎn)低于我國(guó)。

本研究結(jié)果顯示，根據(jù)Osserman分型將88例患兒分為Ⅰ型81例（92.05%），Ⅱ~Ⅲ型7例（7.95%），抗體陽(yáng)性的患兒63例（71.59%），88例患兒中MuSK-Ab指標(biāo)均為陰性，Ⅰ型分型患兒的AChR-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab指標(biāo)呈陽(yáng)性的人數(shù)明顯高于Ⅱ~Ⅲ型患兒，但Ⅰ型分型患兒在AChRAb、RyR-Ab、Titin-Ab指標(biāo)的陽(yáng)性率明顯低于Ⅱ~Ⅲ型患兒（P＜0.05），與既往研究[20]結(jié)果相符，患者的病情越嚴(yán)重，抗體陽(yáng)性率越高。本研究結(jié)果顯示，患兒合并2種免疫指標(biāo)陽(yáng)性率與合并3種免疫指標(biāo)陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明患兒合并發(fā)生2種免疫指標(biāo)陽(yáng)性率與患兒合并發(fā)生3種免疫指標(biāo)陽(yáng)性率差異性不大，而患兒合并AChR-Ab+RyR-Ab的陽(yáng)性率明顯高于單一RyR-Ab+Titin-Ab和AChR-Ab+Titin-Ab（P<0.05），是否具有臨床意義需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，血清抗體檢測(cè)是診斷MG的主要方式，聯(lián)合檢測(cè)可降低因單項(xiàng)檢測(cè)出現(xiàn)的漏診和誤診；同時(shí)可作為判斷患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，為臨床進(jìn)一步開(kāi)展針對(duì)性治療提供重要依據(jù)。