李永春，周瀟妮，胡崗，鄧文，蔡麗萍

（1.南昌縣婦幼保健院，南昌 330000；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南昌 330000；3.景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院，景德鎮(zhèn) 333000；4.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330000）

人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）感染是生殖道最常見的病毒感染，HPV感染的高峰期是性活躍后不久，它可以感染粘膜的基底上皮細(xì)胞，并且導(dǎo)致多種臨床疾病。這些感染大多是良性或非致癌性的，僅會(huì)導(dǎo)致手部、腳和肛門生殖器部位的皮膚疣等病變，而近乎所有的宮頸癌都是由慢性HPV感染引起的[1-3]。宮頸癌是全世界婦女中第四大最常見的癌癥，每年估計(jì)有57萬(wàn)例新增病例。僅2018年就預(yù)估有31.1萬(wàn)人死于宮頸癌，占所有女性癌癥死亡人數(shù)的7.5%，其中近90%的死亡發(fā)生在欠發(fā)達(dá)地區(qū)[4]。

宮頸癌的篩查包括HPV感染和癌前病變的檢測(cè)，當(dāng)篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變或早期宮頸癌時(shí)，便可實(shí)現(xiàn)早期治療，從而避免疾病的進(jìn)一步發(fā)展[5]。在HPV感染導(dǎo)致疾病的治療過(guò)程中，也因嚴(yán)重程度不同而各異。尖銳濕疣常采用局部治療，然而由于具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，治療后需保持常規(guī)隨訪。對(duì)于宮頸上皮內(nèi)瘤變 （Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）病變，不同時(shí)期也有不同的針對(duì)性治療方法。對(duì)于宮頸浸潤(rùn)性癌則應(yīng)根據(jù)腫瘤學(xué)原理進(jìn)行治療，治療包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療等多種方式[6]。此外，傳統(tǒng)中藥制劑在治療HPV感染中發(fā)揮著特定的作用，保婦康栓便是最常用的純中藥制劑。但這些藥物的治療效果仍有諸多的爭(zhēng)議，且副作用存在著各種不確定性，因而需要進(jìn)行一定的臨床實(shí)驗(yàn)或?qū)嶒?yàn)評(píng)價(jià)，才能為用藥的選擇和比較提供最直觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[7]。

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合治療與保婦康栓單藥治療宮頸HPV感染的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性研究分析，同時(shí)對(duì)兩種治療方案的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期找到最直觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)用于評(píng)價(jià)兩組藥物治療方案。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過(guò)文獻(xiàn)檢索目前常用且涵蓋內(nèi)容較為廣泛的外文以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、CNKI、Wanfang、VIP、CBM，本研究檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)之時(shí)至2022年09月。英文查詢關(guān)鍵詞為 “cervical HPV infection”或“cervical human papillomavirus infection”、“Baofukang suppository”、 “IFN-α2b”，中文查詢關(guān)鍵詞為“宮頸HPV感染”、“宮頸人乳頭瘤病毒感染”、“保婦康栓”、“干擾素α2b”。對(duì)于因非公開或無(wú)獲取權(quán)限的文獻(xiàn)，將積極聯(lián)系原文作者請(qǐng)求傳送，以免給研究結(jié)論帶來(lái)偏倚。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于已于期刊雜志或?qū)嶒?yàn)中心中刊出的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT)以及半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（CCT）。納入文獻(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)對(duì)象要求具備如下條件：已結(jié)婚或者未結(jié)婚但自述有性生活史的適齡婦女；患者明確感染宮頸HPV，其具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年出版的《美國(guó)疾病控制中心HPV感染治療指南》；除外合并有CIN患者，包括各期CIN中所有患者。將文獻(xiàn)中的研究對(duì)象依據(jù)治療方式分為觀察組（保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合用藥組）以及對(duì)照組（保婦康栓單藥治療組）。并且觀察治療對(duì)象的總有效率以及HPV轉(zhuǎn)陰率（結(jié)局指標(biāo)）。同時(shí)對(duì)于有如下情況的文獻(xiàn)則予以排除：文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)存在重復(fù)發(fā)表及出現(xiàn)時(shí)；患者經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為宮頸癌或合并有CIN的診斷文獻(xiàn)或臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)綜述或回顧性分析時(shí)；文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)不符或與本研究不可類比時(shí)；文獻(xiàn)中患者應(yīng)用劑型、劑量不同時(shí)；文獻(xiàn)因應(yīng)用Cochrane手冊(cè)評(píng)分質(zhì)量評(píng)分過(guò)低或可信度不高時(shí)。文獻(xiàn)中治療對(duì)象處于妊娠期或者哺乳期，或患者對(duì)治療藥物存在過(guò)敏癥狀等癥狀。

1.3 文獻(xiàn)資料整理及質(zhì)量評(píng)估 文獻(xiàn)的篩選和整理工作由2名研究人員獨(dú)立完成，然后進(jìn)行核對(duì)分析。收集的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括：納入研究文獻(xiàn)各項(xiàng)基本信息（第一作者姓名、文章的標(biāo)題以及文章發(fā)表或刊出時(shí)間）；納入研究文獻(xiàn)的用藥對(duì)象的基本信息（兩組研究對(duì)象的樣本總量、臨床診斷報(bào)告或結(jié)論、研究?jī)?nèi)容是否滿足基線可比性）；納入研究文獻(xiàn)中臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)以及干預(yù)方式（患者在用藥的名稱、劑量、頻率、療程等）；納入研究文獻(xiàn)患者（研究對(duì)象）的多種結(jié)局指標(biāo)等。

在完成一系列數(shù)據(jù)收集后，對(duì)初步納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行一定的甄別和篩選并最終得到符合本研究目的的文獻(xiàn)，然后依據(jù)Cochrane手冊(cè)對(duì)最終整理的文獻(xiàn)集進(jìn)行Jadad評(píng)分（制作“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”表）并完成總體質(zhì)量評(píng)價(jià)。其中，由2名研究人員獨(dú)立給出評(píng)價(jià)，總體質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及細(xì)則依據(jù)文獻(xiàn)中的多種信息（隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性）而定，分別為“A(低風(fēng)險(xiǎn))”“B(中度偏倚風(fēng)險(xiǎn))”及“C(高風(fēng)險(xiǎn))”。完成評(píng)價(jià)后再一起進(jìn)行核對(duì)和分析并確定最終質(zhì)量評(píng)價(jià)。若1項(xiàng)RCT中所有的評(píng)價(jià)細(xì)則都是“A”，則研究人員應(yīng)當(dāng)標(biāo)記該文獻(xiàn)總體方法學(xué)質(zhì)量為“A”；若納入文獻(xiàn)中但凡任意1條細(xì)則質(zhì)量評(píng)價(jià)為“C”，則該文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)標(biāo)記為“C”；若均不滿足上述條件或標(biāo)準(zhǔn)則標(biāo)記該文獻(xiàn)總體質(zhì)量為“B”。

1.4 治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 在患者用藥治療后行宮頸脫落細(xì)胞檢測(cè)，當(dāng)RLU/CO≥33%時(shí)視為治療有效，當(dāng)HC2 HPV-DNA≤1pg/mL時(shí)則HPV感染轉(zhuǎn)陰。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與軟件分析 本研究所有呈現(xiàn)的圖片制作、數(shù)據(jù)處理以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均在RevMan5.4.1上完成，并將原文數(shù)據(jù)為二分類變量的采用比值比（odds ratio，OR)作為效應(yīng)指標(biāo)，若原文數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量則采用標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)作為效應(yīng)指標(biāo)。此外，采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)分析各文獻(xiàn)間的異質(zhì)性。這其中，若I2<50%，則兩組數(shù)據(jù)對(duì)比而言其異質(zhì)性較小，可選固定效應(yīng)模型(fixed effects，F(xiàn)E)將數(shù)據(jù)來(lái)源合并。若I2＞50%，則異質(zhì)性較大，可選隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects，RE）將數(shù)據(jù)來(lái)源合并或者選用別的方式來(lái)分析（如描述性分析）。此外，在分析過(guò)程中，若發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較高源于低質(zhì)量的文獻(xiàn)，還可行敏感性分析，并剔除這些低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及篩選流程 本研究初期納入相關(guān)文獻(xiàn)共147篇，經(jīng)歷逐層篩選后，只有4個(gè)RCT以及6個(gè)CCT納入最終研究，整體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選完整流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究最終納入文獻(xiàn)[8-17]的基本信息詳見表1，10個(gè)臨床試驗(yàn)中有4個(gè)RCT以及6個(gè)CCT共包含958個(gè)病例，所有的研究地點(diǎn)都處于國(guó)內(nèi)。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 在本研究納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量評(píng)價(jià)中，由于研究的層次不一，因而存在著諸多偏倚的可能。所有的文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，4篇選用隨機(jī)數(shù)字表法而剩余6篇未提及隨機(jī)分配方法故視為CCT，這部分研究結(jié)果可能帶來(lái)一定選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，所有研究均未提及是否對(duì)分配方案進(jìn)行隱藏，故存在執(zhí)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)。同樣的因所有研究未詳細(xì)報(bào)道研究過(guò)程中是否有失訪現(xiàn)象，失訪偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性也有所增加。語(yǔ)言偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源于研究地點(diǎn)的單一（所有研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行）。值得肯定的是所有文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)是完整的，且所有納入本研究的文獻(xiàn)其總體質(zhì)量評(píng)價(jià)均為B級(jí)，各評(píng)價(jià)細(xì)節(jié)詳見表2。

表1 最終納入文獻(xiàn)的基本信息

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總體有效率 本研究最終納入的所有臨床試驗(yàn)中均報(bào)道了兩組用藥治療宮頸HPV感染的總有效率。其中，統(tǒng)計(jì)分析表明兩組間無(wú)異質(zhì)性差異(P=0.66，I2=0%)，Meta分析結(jié)果揭示觀察組治療宮頸HPV感染的總有效率高于對(duì)照組[OR=6.98，95%CI(4.76，10.25)，P＜0.001]，詳見圖2。

2.4.2 HPV轉(zhuǎn)陰率 本研究最終納入的所有臨床試驗(yàn)中均報(bào)道了兩組用藥治療宮頸HPV感染的轉(zhuǎn)陰率。其中，統(tǒng)計(jì)分析表明兩組間存在異質(zhì)性差異（P=0.04，I2=49%），故采用RE模式將數(shù)據(jù)來(lái)源合并。Meta分析結(jié)果揭示觀察組治療宮頸HPV感染的轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組[OR=2.43，95%CI(1.60，3.69)，P＜0.001]，詳見圖3。

表2 最終納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 觀察組VS保對(duì)照組治療宮頸HP V感染有效率森林圖

圖3 觀察組VS對(duì)照組治療宮頸HP V感染轉(zhuǎn)陰率森林圖

2.4.3 發(fā)表偏倚 觀察組和對(duì)照組治療宮頸HPV感染的總有效率以及轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖呈點(diǎn)狀分布，且因最終納入文獻(xiàn)僅10篇，說(shuō)明本研究存在一定程度的發(fā)表偏倚（因數(shù)量較少），詳情見圖4。

圖4 觀察組和對(duì)照組治療宮頸HP V感染有效率及轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖

2.4.4 敏感性分析與亞組分析 當(dāng)對(duì)本研究所有有效率及轉(zhuǎn)陰率的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)改變不同效應(yīng)量并不影響最終結(jié)論（方向及顯著性），因此，本研究的結(jié)果是穩(wěn)定的。此外，對(duì)研究結(jié)果的有效率及轉(zhuǎn)陰率行亞組分析時(shí)，交互檢驗(yàn)的P值大于0.05，表明各亞組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不影響結(jié)論方向。

2.4.5 安全性評(píng)價(jià) 在對(duì)本研究所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)，提及不良反應(yīng)的有3篇（差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），且所有研究對(duì)象均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。有2篇文獻(xiàn)報(bào)道觀察組患者出現(xiàn)皮疹、腰腹酸痛、陰道出血、陰道灼燒感等臨床癥狀，還有2篇文獻(xiàn)的對(duì)照組患者也出現(xiàn)類似癥狀的報(bào)道。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的特征與質(zhì)量分析 本研究共納入10篇文獻(xiàn)（4篇RCT、6篇CCT，共958例患者），研究對(duì)象中無(wú)失訪病例報(bào)道。其中觀察組（保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合治療組）479例，對(duì)照組（保婦康栓單藥治療組）479例。所有納入本研究的文獻(xiàn)均屬于開放性研究，并對(duì)所有納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了偏倚評(píng)價(jià)，Jadad評(píng)分表明所有文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)均為B，但其中4篇RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)高于剩余的6篇CCT，且研究結(jié)論的方向不受文獻(xiàn)中隱藏盲法方式的影響。此外，對(duì)所有納入研究的文獻(xiàn)其研究對(duì)象的結(jié)局指標(biāo)以及用藥之間存在的差異進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)亦不影響最終結(jié)論和方向。在本研究中，兩組觀察對(duì)象的總有效率無(wú)異質(zhì)性，故最終結(jié)論可信，即觀察組針對(duì)宮頸HPV的治療的總有效率優(yōu)于對(duì)照組。此外，兩組觀察對(duì)象治療HPV感染的轉(zhuǎn)陰率存在一定異質(zhì)性，在進(jìn)行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)陰率的異質(zhì)性源于1篇文獻(xiàn)。在重新閱讀該文獻(xiàn)并舍棄后再次進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量的改變并不明顯，證明該文獻(xiàn)對(duì)整體結(jié)論的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)影響不大，結(jié)果比較穩(wěn)健。

3.2 臨床用藥 宮頸HPV感染患者在治療過(guò)程中承受著巨大痛苦，且在宿主與HPV相互作用的研究結(jié)果中并未明顯受益。HPV感染會(huì)導(dǎo)致絕大多數(shù)宮頸癌，但單是HPV感染不足以導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)展數(shù)十年，還有其他諸多因素如逃避機(jī)體免疫監(jiān)視等[18]。

保婦康栓與干擾素α2b治療對(duì)比表明，保婦康栓具有較高的HPV陰性率和CINI逆轉(zhuǎn)率，這與我們先前的研究結(jié)論相似[19-20]。此外，在其他關(guān)于宮頸HPV感染治療的研究中，還疊加益生菌治療的效果分析[21-22]。但考慮到國(guó)內(nèi)整體用藥情況，應(yīng)用益生菌治療的方式還未形成共識(shí)，且在臨床上并未大規(guī)模推廣，因而本研究基于國(guó)內(nèi)普遍用藥情況而提出設(shè)想，并證實(shí)當(dāng)保婦康栓與干擾素α2b聯(lián)合用藥后，治療效果優(yōu)于保婦康栓單藥治療。進(jìn)而也側(cè)面證實(shí)了，保婦康栓和干擾素α2b這兩種藥物均在治療HPV感染過(guò)程中發(fā)揮出積極的治療效果，并具有疊加效應(yīng)，從而改善HPV感染情況。保婦康栓作為外用的代表性藥物之一，莪術(shù)油、冰片是保婦康栓的主要成分。以黃芩、苦參、兒茶、冰片為成分的止米靈與干擾素聯(lián)合治療HPV感染的有效率達(dá)90%以上[23]。經(jīng)婦科檢查和液基細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)，保婦康栓對(duì)宮頸HPV感染的治愈率和有效性較高，用藥3個(gè)月后，HPV陰性率為38%[19]。當(dāng)前關(guān)于外用中藥影響宮頸HPV感染的證據(jù)也越來(lái)越多。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，在HPV感染和CIN病變患者宮頸表面三天外用雄黃1克，HPV陰性率可達(dá)53%，CIN逆轉(zhuǎn)率可達(dá)50%[24]。此外，有報(bào)道白芨苓由白花蛇舌草、板藍(lán)葉、蛇床子、枸杞子等組成，具有抑制癌細(xì)胞增殖和破壞CIN I/II型患者HPV病原體的細(xì)胞毒性作用[25]。紫白凝膠的有效成分為紫草、姜黃、黃柏、金銀花、苦參，可降低宮頸感染患者的病毒載量，有效緩解癥狀，改善細(xì)胞學(xué)和病理結(jié)果[26]。疣毒靜也是尖銳濕疣的治療選擇，油毒靜的有效成分有:布魯子、莪術(shù)、紫草等，在疣毒靜對(duì)生殖器病變的體外治療實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了其對(duì)HPV-DNA擴(kuò)增具有抑制作用[27]。

當(dāng)前，各種內(nèi)服藥和外服藥的組合聚焦于局部病變和全身，并已被廣泛用于治療HPV感染?，F(xiàn)代中醫(yī)藥理學(xué)已經(jīng)證明了這些草藥的力量。如板藍(lán)葉、馬齒莧等草藥對(duì)人體有清熱解濕的功效，還有香附等草藥具有活血化瘀的功能，孔茶能夠去除腫塊和疣，黃芪、白術(shù)、茯苓可對(duì)脾以及胃具有保健功能，何首烏、地黃對(duì)肝腎都有諸多好處。從癥狀體征來(lái)看，與單純外用中藥或干擾素α2b相比，口服湯劑和外用散聯(lián)合使用的臨床效果更好，符合病毒載量的下降[28]。此外，中藥傳統(tǒng)配方中用茯苓、青花薯蕷等配白藜蘆醇并和藿香、白皮一起煎服可以治療生殖器瘙癢，與保婦康栓配伍對(duì)宮頸炎的治療有明顯改善作用[29]。

3.3 本研究的局限性和未來(lái)臨床研究的方向 不可否認(rèn)，本研究不可避免地存在著一定局限性，首先納入本研究文獻(xiàn)的數(shù)量以及質(zhì)量相對(duì)不高，其次納入本研究文獻(xiàn)的地域僅限于中國(guó)國(guó)內(nèi)，且因不同文獻(xiàn)研究的觀察結(jié)局和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不同，故本研究選定的觀測(cè)指標(biāo)受到一定限制，最后由于納入本研究文獻(xiàn)的質(zhì)量良莠不齊，因而本研究存在多種偏倚的可能性。

本研究旨在對(duì)傳統(tǒng)中藥保婦康栓和干擾素α2b聯(lián)合治療與保婦康栓單藥對(duì)宮頸HPV感染的治療效果的差異性給出系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，為臨床醫(yī)生帶來(lái)新的治療決策。隨著癌癥干預(yù)的新概念和新技術(shù)的出現(xiàn)，精確預(yù)防、診斷和治療宮頸癌不僅是必要的，而且是現(xiàn)在需要的[30]。臨床醫(yī)生將醫(yī)療資源更多地集中在疾病真正進(jìn)展的高危患者身上，大大減輕未來(lái)子宮頸篩查項(xiàng)目和HPV疫苗接種項(xiàng)目的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[31]。在臨床用藥的選擇上，中藥通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、病毒基因表達(dá)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和機(jī)體免疫功能，提高了宮頸癌和尖銳濕疣治療的臨床指標(biāo)，也為HPV感染患者帶來(lái)新的選擇。當(dāng)前，在治療HPV感染的過(guò)程中，出現(xiàn)大量關(guān)于中藥或中藥制劑發(fā)揮積極作用的臨床實(shí)驗(yàn)和專利報(bào)道，如片仔癀、加味消毒飲、調(diào)免消癥湯、派特靈等[32-35]。然而，這些藥物的具體作用機(jī)制需要進(jìn)行深入的研究，其抗病毒效果也需要更廣泛的臨床實(shí)驗(yàn)才能夠被證實(shí)。因而未來(lái)臨床研究的方向，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)這些藥物中發(fā)揮主體作用的分子進(jìn)行分析提純，并對(duì)這些分子在人體中對(duì)HPV抗病毒的作用機(jī)理和代謝方式進(jìn)行深入研究。