蔡曉靜

（河南省新鄉(xiāng)市結(jié)核病防治所結(jié)核內(nèi)科 新鄉(xiāng) 453000）

耐多藥肺結(jié)核是指對包括利福平、異煙肼之一的兩種及其以上藥物產(chǎn)生耐藥性的肺結(jié)核，主要因感染耐藥結(jié)核分枝桿菌或不合理用藥引起。中國耐多藥肺結(jié)核患病占比居世界首位，對國民公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，現(xiàn)已成為結(jié)核病防控關(guān)注的重點(diǎn)[1]。與普通肺結(jié)核相比，耐多藥肺結(jié)核的治療難度大、周期長，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、心理負(fù)擔(dān)均較重，給結(jié)核病防控與治療帶來了極大地挑戰(zhàn)。

檢索大量耐多藥肺結(jié)核治療的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，單純的化療方案雖能在一定程度上緩解耐多藥肺結(jié)核患者臨床有關(guān)癥狀，但因該類人群耐藥特性，單純的化療方案并不能如愿達(dá)成理想治療效果，可導(dǎo)致患者再次治療失敗，繼而演變?yōu)閷Ω嗫菇Y(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性的耐多藥肺結(jié)核，給臨床治療帶來更大挑戰(zhàn)[2~3]。纖維支氣管鏡逐漸被臨床用于各種疾病的診斷與治療，尤其是呼吸道相關(guān)疾病診療中，可通過纖維支氣管鏡的介入，不僅可清除局部壞死組織與分泌物，還可將藥物在直視狀態(tài)下直接注入病灶或空洞處，獲得理想藥物治療濃度，達(dá)到控制病情進(jìn)展的目的[4~5]。由此考慮能否將支氣管鏡局部藥物注射治療方案聯(lián)合化療共同用于耐多藥肺結(jié)核患者的治療，旨在促進(jìn)患者理想預(yù)后，為臨床耐多藥疾病患者的治療提供科學(xué)參考?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過（倫理審核標(biāo)號：KY2020-124）。選取醫(yī)院2020 年 1 月至 2021 年 1 月收治的 110 例耐多藥肺結(jié)核患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為化療組與聯(lián)合組?；熃M55 例，男32 例，女23 例；年齡35~66 歲，平均（52.12±3.15）歲；病程 1~7 年，平均（5.15±1.05）年；病變肺葉：左肺 15 例，右肺 17 例，雙肺23 例；病變位置：上葉14 例，下葉背段18 例，上葉及下葉背段23 例；浸潤型肺結(jié)核40 例，慢性纖維空洞型 15 例。聯(lián)合組 55 例，男 35 例，女 20 例；年齡 32~70 歲，平均（52.06±3.11）歲；病程 1~7 年，平均（5.07±1.09）年；病變肺葉：左肺 17 例，右肺 14例，雙肺24 例；病變位置：上葉17 例，下葉背段15例，上葉及下葉背段23 例；浸潤型肺結(jié)核38 例，慢性纖維空洞型17 例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[6]中肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽性診斷支持；經(jīng)結(jié)核菌培養(yǎng)為耐多藥肺結(jié)核；患者均簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他部位結(jié)合，如骨結(jié)核；合并急慢性感染性疾病或治療效果不理想的炎性疾??；伴惡病質(zhì)或自身免疫性疾病；伴重要臟器功能障礙；合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管擴(kuò)張癥、矽肺、塵肺等；依從性低下或正在服用抗精神病類藥物；無法順利配合本研究開展。

1.2 治療方法 化療組（化療方案）：吡嗪酰胺片（國藥準(zhǔn)字 H21022354） 口服，50~70 mg/kg，2~3 次 /周 +硫酸卡那霉素注射液（國藥準(zhǔn)字H32020168），0.75 g/kg，1 次/12 h 靜滴融入0.9%氯化鈉溶液+左氧氟沙星片（國藥準(zhǔn)字H20000655）口服，0.1 g/次，2 次 /d+丙硫異煙胺（國藥準(zhǔn)字H20003326）口服，250 mg/次，2~3 次/d+ 對氨基水楊酸鈉腸溶片（國藥準(zhǔn)字H41022433）口服，4~6 片 /次，4 次 /d。聯(lián)合組（化療聯(lián)合支氣管鏡局部藥物注射）：通過影像學(xué)檢查評估病灶位置，置入支氣管鏡后清除壞死組織、分泌物，咬除肉芽組織、結(jié)核結(jié)節(jié)，局部注射鹽酸左氧氟沙星注射液0.3 g（國藥準(zhǔn)字H20084256）+0.2 g 硫酸阿米卡星注射液（國藥準(zhǔn)字H35020773）+異煙肼注射液2 m（l國藥準(zhǔn)字H14020746），1 次/周，共治療2 個月?；煼桨傅韧诨熃M。兩組均治療8 個月，所有患者隨訪1 年。

1.3 觀察指標(biāo) （1）痰菌轉(zhuǎn)陰：搜集治療結(jié)束后3個月、6 個月、12 個月晨間痰與夜間痰標(biāo)本，并進(jìn)行痰涂片培養(yǎng)，涂片3 次，若3 次均為陰性即視為痰菌轉(zhuǎn)陰。（2）病灶吸收：觀察患者治療結(jié)束后3 個月胸部CT 影像中病灶面積情況。顯著吸收：病灶面積縮小≥50%；吸收：病灶面積縮?。?0%；不變：與治療前相比未見顯著改變；惡化：病灶面積擴(kuò)大[7]。（2）炎癥介質(zhì)：采集治療前、治療后6 個月空腹靜脈血5 ml，高速離心（離心半徑 13 cm，速度：2 800 r/min）10 min 后留取上層清液，采用免疫透射法（武漢華美生物科技有限公司提供試劑盒）檢測血清C 反應(yīng)蛋白（CRP），ELISA（金斯瑞生物科技有限公司提供試劑盒）檢測干擾素 -γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素 -4（IL-4）。（3）免疫功能：利用美國BD AccuriC6 流式細(xì)胞儀（型號：Cytoflex S，BECKMAN COULTER）檢測治療前、治療后 6 個月 T 淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。（4）不良反應(yīng)。觀察輕微肝功能受損、咳血痰等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0 軟件處理數(shù)據(jù)，以（）表示經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布性檢驗(yàn)的計量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥介質(zhì)比較 治療前，兩組IL-4、IFN-γ、CRP 表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后 6 個月，聯(lián)合組 IL-4、CRP 表達(dá)低于化療組，IFN-γ 表達(dá)高于化療組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組炎癥介質(zhì)比較（）

表1 兩組炎癥介質(zhì)比較（）

時間 組別 n IL-4（ng/ml） IFN-γ（ng/L） CRP（ng/L）治療前 化療組聯(lián)合組55 55 t P治療后6 個月化療組聯(lián)合組55 55 t P 157.35±16.95 157.27±16.90 0.025 0.981 94.25±13.25 65.30±12.08 11.974 0.000 16.35±2.25 16.32±2.21 0.071 0.944 23.85±3.35 29.55±4.45 7.590 0.000 30.30±4.17 30.33±4.31 0.037 0.971 14.45±2.25 8.04±1.70 16.857 0.000

2.2 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰及病灶吸收情況比較 聯(lián)合組治療后3、6、12 個月痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于化療組；聯(lián)合組病灶吸收情況優(yōu)于化療組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床情況比較[例（%）]

2.3 兩組免疫功能比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達(dá)比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后6 個月，聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)高于化療組，CD8+表達(dá)低于化療組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能對比（）

表3 兩組免疫功能對比（）

時間組別nCD4+（%）CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 化療組聯(lián)合組55 55 t P治療后6 個月化療組聯(lián)合組55 55 t P 32.56±3.05 32.48±3.03 0.138 0.891 37.65±4.85 42.68±4.58 5.592 0.000 31.75±4.32 31.63±4.30 0.146 0.884 29.65±3.45 26.12±3.90 5.028 0.000 1.02±0.40 1.04±0.41 0.259 0.796 1.28±0.52 1.65±0.59 3.489 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

耐多藥肺結(jié)核致病機(jī)制復(fù)雜，單純化療治療效果不理想的原因可能為：耐多藥肺結(jié)核病史長，肺纖維組織增生，病灶處血液循環(huán)受阻，大量分泌物及壞死組織蓄積在支氣管管腔內(nèi)，阻斷肺結(jié)核藥物達(dá)到病灶或空洞內(nèi)；支氣管肺屏障因炎性滲出、干酪樣壞死等異常改變，病灶局部環(huán)境呈酸性，降低化療藥物肺組織滲透量，難以達(dá)到有效血藥濃度；化療引起機(jī)體免疫抑制，局部炎癥狀態(tài)加重，降低化療效果[8~10]。因此需在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他有效方案，增強(qiáng)治療效果，促進(jìn)患者良性預(yù)后。

支氣管局部給藥便捷，利于提高局部血藥濃度，促進(jìn)空洞閉合與痰菌轉(zhuǎn)陰[11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后3 個月、6 個月、12 個月患者痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于化療組；聯(lián)合組患者病灶吸收情況優(yōu)于化療組。提示支氣管鏡局部藥物注射聯(lián)合化療，可促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收。支氣管鏡局部藥物注射可直視下清除壞死組織與分泌物，保證支氣管道通暢，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織生長，加速空洞閉合；局部直接注射抗結(jié)核藥物，血藥濃度短時間達(dá)理想狀態(tài)，有助于局部藥物吸收，利于提高殺滅結(jié)核分枝桿菌效果[12]。結(jié)核分枝桿菌侵及肺組織后，分泌大量纖維蛋白、炎癥細(xì)胞、滲液等，刺激機(jī)體免疫防御機(jī)制，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡，同時趨化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞凝集于病灶處，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)；長時間的肺組織受損，纖維空洞無法閉合，肺組織受損日漸加重，導(dǎo)致肺功能受損嚴(yán)重[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后6 個月，相較于化療組，聯(lián)合組 IL-4、CRP 表達(dá)較低，IFN-γ 表達(dá)較高；聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)較高，CD8+表達(dá)較低。提示支氣管鏡局部藥物注射聯(lián)合化療，利于改善患者肺功能、免疫功能與炎癥狀態(tài)。支氣管鏡局部用藥，可在短時間內(nèi)激活機(jī)體體液免疫與T 細(xì)胞免疫系統(tǒng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞凝集因子、趨化因子釋放，激活B 淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)吞噬及殺滅結(jié)核桿菌功能[14]。但支氣管鏡局部藥物注射作為有創(chuàng)操作，臨床醫(yī)師需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合并肺部感染、氣胸、心肺功能弱患者均不可開展。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比無顯著差異。提示聯(lián)合治療安全可靠。

綜上所述，支氣管鏡局部藥物注射與化療聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核患者，可提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)病灶吸收，改善機(jī)體免疫功能，安全性理想，整體療效佳。