李三陽(yáng) 鄭文慧 王秋紅

（1.鄭州衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院，河南 鄭州 450199；2.鄭州大橋醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

目前，凍融胚胎移植（FET）技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于臨床，多囊卵巢綜合征（PCOS）患者一般不會(huì)選擇新鮮周期胚胎，而是使用冷凍胚胎，以防止出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征。PCOS 患者體內(nèi)的促黃體生成素（LH）含量會(huì)出現(xiàn)異常，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的早蛻膜化，使得內(nèi)膜的耐受性降低，阻礙FET 的進(jìn)行。因此，提高子宮內(nèi)膜的容忍度，對(duì)提升胚胎種植成功有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 病人口服避孕藥后，LH 值會(huì)顯著降低，損傷子宮內(nèi)膜的容受性，影響妊娠。來(lái)曲唑是一種新型的芳香化酶抑制劑，其主要作用是抑制體內(nèi)雌性激素的產(chǎn)生，促進(jìn)排卵。本文探討了達(dá)英-35 預(yù)處理后與聯(lián)合來(lái)曲唑在內(nèi)膜準(zhǔn)備中的應(yīng)用效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年3 月至2022 年7 月我院行FET 的PCOS 患者180 例，根據(jù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方案分為A、B 兩組，每組90 例。其中：A 組年齡25～36 歲，平均（30.59±5.43）歲；不孕年限1～6 年，平均（3.08±0.55） 年；原發(fā)不孕70 例，繼發(fā)不孕20 例；BMI（24.31±3.08）kg/m2，平均胚胎冷凍時(shí)間（4.09±1.60）月。B 組年齡24～36 歲，平均（30.21±5.52）歲；不孕年限1～7 年，平均（3.17±0.57）年；原發(fā)不孕71 例，繼發(fā)不孕19 例；BMI（24.36±3.08）kg/m2，平均胚胎冷凍時(shí)間（4.23±1.60）月。兩組一般資料相較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合2003 年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）患者臨床資料完整；（3）所有患者均為第一次行FET。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）夫妻雙方存在染色體異常；（2）女方有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史；（3）女方存在宮腔粘連及子宮內(nèi)膜異位癥者；（4）輸卵管積水或其它器質(zhì)性疾病。

1.3 方法

1.2.1 A 組 在病人經(jīng)期出現(xiàn)陰道流血后2～3 d，予達(dá)英-35（德國(guó)拜耳公司）1 粒/d，連續(xù)21d，共2 個(gè)療程。在停用藥物月經(jīng)來(lái)潮后3d 行B 超和性激素檢測(cè)。來(lái)曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）5 mg/天于月經(jīng)來(lái)潮后3～5d 口服，月經(jīng)第8 d，應(yīng)用B 超檢測(cè)卵巢中的卵泡和子宮內(nèi)膜狀況，并視具體的病情應(yīng)用尿促性素?？刂坡雅葜睆綖?6 mm 時(shí)，每天靜脈抽血，直至卵泡直徑為18 mm 且LH＞10 U/L，肌內(nèi)注入HCG 10000 U，在排卵后使用地屈黃酮（美國(guó)雅培公司）30 mg/d，3d 后進(jìn)行FET。

1.2.2 B 組 達(dá)英-35 使用方式同對(duì)照組，同時(shí)，應(yīng)用傳統(tǒng)雌孕激素制備內(nèi)膜，戊酸雌二醇（德國(guó)拜耳公司）口服1mg/粒，1 次/d，5d 后接受B 超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜，超過(guò)8mm 時(shí)，按原來(lái)用量繼續(xù)給藥3d，若小于8mm，則提高用量至6～8mg，2 次/d，持續(xù)5～10d，直到內(nèi)膜厚度到達(dá)8mm，再進(jìn)行LH、雌二醇（E2）、P 水平測(cè)定。若P 濃度超過(guò)1nmol/L 則該周期無(wú)效。需予患者黃體酮（浙江仙琚藥業(yè)有限公司）口服，60g/d，連續(xù)3d，同時(shí)予地屈孕酮（美國(guó)雅培公司）30mg/d，連續(xù)3d，3d 后予FET 干預(yù)。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) （1）妊娠判斷：于FET 移植后14d 取血液行HCG 檢測(cè)，判定HCG 超過(guò)50U/L 為陽(yáng)性，于28d 后行陰道超聲，可觀(guān)測(cè)除孕囊認(rèn)為其臨床妊娠；（2）妊娠相關(guān)指標(biāo)，記錄患者周期取消率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、早期出血率情況。（3）臨床指標(biāo)，記錄觀(guān)察兩組治療后子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備天數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、血清LH、睪酮（T）、雌二醇（E2）差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS22.0 軟件分析，計(jì)量資料用（±s）表示，治療后子宮內(nèi)膜增值天數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，周期取消率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后，植胚胎后結(jié)果比較 與B 組相比，A組子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率更高，周期取消率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率更低（P＜0.05）。見(jiàn)表1

表1 兩組患者治療后，植胚胎后結(jié)果比較（±s）（n，%）

表1 兩組患者治療后，植胚胎后結(jié)果比較（±s）（n，%）

組別 周期取消率 子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備天數(shù)/d 子宮內(nèi)膜厚度/mm 平均移植胚胎數(shù)/枚A 組 2.2（2/90） 12.4±2.05 11.28±0.85 1.8±0.3臨床妊娠率51.1（46/90）B 組 12.2（11/90） 11.9±2.07 9.35±1.20 1.9±0.4 14.4（13/90）χ2 值 6.716 1.628 12.448 -1.897 27.458 P 值 0.010 0.105 ＜0.001 0.059＜0.001早期流產(chǎn)率2.2（1/46）23.1（3/13）7.007 0.008異位妊娠率2.2（1/46）0.0（0/13）0.287 0.592

2.2 兩組妊娠成功與未妊娠臨床各指標(biāo)比較 與未妊娠者相比，A 組妊娠者子宮內(nèi)膜厚度更高（P＜0.05）；與未妊娠者相比，B 組妊娠者E2 水平更高（P＜0.05）；與B 組妊娠者相比，A 組妊娠子宮內(nèi)膜厚度、E2 水平更高（P＜0.05）。見(jiàn)表2

表2 兩組妊娠成功與未妊娠臨床各指標(biāo)比較

表2 兩組妊娠成功與未妊娠臨床各指標(biāo)比較

子宮內(nèi)膜厚度/mm A 組 妊娠 46 12.1±0.91 11.4±2.20組別 n 子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備天數(shù)/d E2/（pmol/L）1547.5±304.3平均移植胚胎數(shù)1.9±0.1未妊娠 44 11.9±0.99 9.3±1.25 1050.4±205.4 1.8±0.4 t 值 - 0.998 5.532 9.042 1.643 P 值 - 0.321 ＜0.001 ＜0.001 0.104 B 組 妊娠 13 12.1±1.00 9.58±2.00 1273.5±331.6 1.8±0.3未妊娠 77 11.9±0.99 9.40±1.861022.0±231.54 1.8±0.4 t 值 - 0.673 0.319 3.388 0.000 P 值 - 0.503 0.750 0.001 1.000組間妊娠患者比較 t 0.000 2.683 2.812 1.953 P 1.000 0.010 0.007 0.056組間未妊娠患者比較 t 0.000 -0.318 0.676 0.000 P 1.000 0.751 0.501 1.000

3 討論

PCOS 是臨床中常見(jiàn)的排卵障礙，大部分患者體內(nèi)促黃體生成素（LH）含量都會(huì)出現(xiàn)不正常，對(duì)卵泡發(fā)育有較大影響。達(dá)英-35 的使用可幫助患者血清中LH、T、FAI 水平降低，能改善機(jī)體內(nèi)分泌，提升排卵率[4]。但部分患者在內(nèi)分泌干預(yù)后仍無(wú)法妊娠，此時(shí)就需用到體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)與其衍生技術(shù)凍融胚胎移植（FET）技術(shù)。PCOS 患者LH 水平長(zhǎng)期處于高表達(dá)狀態(tài)，會(huì)引起子宮內(nèi)膜提前蛻膜化，降低胚胎的種植成功率[5]。

PCOS 病人的子宮內(nèi)膜預(yù)備有促排卵期和人工周期兩種，后者應(yīng)用更廣。來(lái)曲唑在生育領(lǐng)域應(yīng)用頻率較高，可促進(jìn)卵泡發(fā)育，縮短誘導(dǎo)排卵時(shí)間，提高臨床妊娠率的價(jià)值[6]。PCOS 患者治療過(guò)程中，可能有雌激素水平偏低的情況，此時(shí)將來(lái)曲唑用量與次數(shù)減少，當(dāng)卵泡直徑發(fā)育至14mm 時(shí)加用小劑量的尿促性素，促進(jìn)E2 的分泌及子宮內(nèi)膜、卵泡發(fā)育，用HCG實(shí)施誘發(fā)排卵、口服地屈孕酮的應(yīng)用，促進(jìn)黃體分泌，減少過(guò)程中患者痛苦。

人工周期（HRT）時(shí)，子宮內(nèi)膜的制備需要大量雌激素和孕激素，雌激素水平升高，會(huì)使生殖內(nèi)分泌軸產(chǎn)生正反饋，誘導(dǎo)內(nèi)源性L(fǎng)H 峰值，使子宮“種植窗”提前開(kāi)啟，使胚胎植入率降低；由于缺乏內(nèi)源性黃體的支持，HRT 方案必須依賴(lài)于外源性黃體介入，這不僅會(huì)加重病人的痛苦，還會(huì)影響到胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。本研究中，與B 組相比，A 組子宮內(nèi)膜厚度更高，月經(jīng)周期取消率更低，妊娠率更高，術(shù)后早期流產(chǎn)發(fā)生率更低。推測(cè)原因?yàn)?，大部分PCOS 患者是在預(yù)處理后采用相應(yīng)的藥物準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜，其中達(dá)英-35 是常用的預(yù)處理方法，它能調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)分泌失調(diào)，促進(jìn)雌激素和雌激素受體的結(jié)合，提高卵巢的反應(yīng)能力，改善子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)增生，使得子宮內(nèi)膜的厚度和血液流動(dòng)狀況與移植胚胎相吻合[7]。與未妊娠者相比，A 組妊娠者子宮內(nèi)膜厚度更高；與未妊娠者相比，B 組妊娠者E2 水平更高；與B 組妊娠者相比，A 組妊娠子宮內(nèi)膜厚度、E2 水平更高。提示子宮內(nèi)膜厚度太薄對(duì)妊娠患者具有一定危害，主要是子宮內(nèi)膜厚度是成功妊娠的重要條件之一，若過(guò)薄其容受性較差，不利于胚胎著床，A 組妊娠患者子宮內(nèi)膜厚度顯著高于B 組妊娠者，也提示來(lái)曲唑能對(duì)子宮內(nèi)膜容受性發(fā)揮一定改善效果。

綜上，達(dá)英-35 預(yù)處理聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征患者凍融胚胎移植具有顯著效果，可降低患者雄激素水平，提升臨床妊娠率。