郭玉興 趙寧 王佃燦 王洋 郭傳瑸

1.北京大學口腔醫(yī)學院·口腔醫(yī)院口腔頜面外科，北京100081；2.國家口腔醫(yī)學中心 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心 口腔生物材料和數(shù)字診療裝備國家工程研究中心 口腔數(shù)字醫(yī)學北京市重點實驗室，北京100081

長期應用抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物可以引起藥物相關頜骨骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ），近年來此類病例在口腔頜面外科的臨床工作中越來越常見[1]。MRONJ在下頜骨多發(fā)，而發(fā)生在上頜骨的MRONJ，常因手術后軟組織愈合不佳而出現(xiàn)口腔-上頜竇瘺，造成患者生活質量下降[2-3]。筆者嘗試采用以帶蒂頰脂墊為基礎的雙層軟組織封閉技術修復MRONJ患者手術后的上頜骨缺損，臨床效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 納入病例

將2020年7月—2021年3月北京大學口腔醫(yī)學院·口腔醫(yī)院口腔頜面外科四病區(qū)采用以帶蒂頰脂墊為基礎的雙層軟組織封閉技術修復上頜骨缺損的10例MRONJ患者納入研究，對患者的基本臨床資料（包括原始疾病及用藥情況）、臨床癥狀、影像特征、手術治療效果、疼痛及功能狀態(tài)評價等進行回顧性分析。

MRONJ的診斷標準參照2014年美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會給出的定義：1）以往或目前正在應用抗骨吸收或抗血管生成藥物；2）在口內骨暴露或經過口內、外瘺口可以探及骨面，骨不愈合的時間超過8周；3）頜骨未曾接受過放療或無明確的頜骨轉移灶。需要全部滿足以上3條內容才能診斷為MRONJ[4]。

納入標準：1）上頜骨MRONJ，患者有抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物用藥史；2）身體可以耐受手術；3）接受以帶蒂頰脂墊為基礎的雙層軟組織封閉技術治療方案；4）簽署知情同意書。排除標準：1）口腔內軟組織缺損較大，無法一期封閉創(chuàng)口；2）全身情況差，不能耐受手術；3）患者手術后失訪。

所有患者術前均常規(guī)行CT及曲面體層片檢查，CT評價上頜骨死骨分離及上頜竇內軟組織狀態(tài)，曲面體層片評價牙根、牙槽骨狀態(tài)。

1.2 手術治療

預防應用抗生素：術前1 d開始應用抗生素（以頭孢類抗生素為主，頭孢類抗生素過敏者可選用阿奇霉素），術后再繼續(xù)用5～7 d。

手術操作如下（圖1）。

圖1 帶蒂頰脂墊為基礎的雙層軟組織封閉技術手術操作過程示意圖Fig 1 Schematic diagram of surgery process of double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad

1）切口設計：根據(jù)MRONJ壞死骨位置設計角形切口，前端切口位于正常牙齒的頰側牙齦緣，后端沿頰側牙齦緣向后延伸至上頜結節(jié)。

2）上頜骨部分切除：設計為頰側黏骨膜瓣的部位以1%～2%利多卡因局部浸潤麻醉；仔細分離黏骨膜達正常骨范圍；拔除不能保留的患牙；應用高速動力鉆和骨鑿于死骨范圍外0.5 cm進行上頜骨部分截骨（圖1a）。如果壞死骨范圍靠后接近翼突，需要同時切除蝶骨翼突下段骨質。

3）檢查骨面血運：觀察截骨面是否有正常血液流出，如果血運不佳，可以利用高速動力鉆進一步磨除骨質直至血運狀態(tài)正常。

4）上頜竇炎癥軟組織處理：如果經過步驟2和3上頜竇腔已經開放，用刮匙將上頜竇內炎性軟組織去除，但需要保留上頜竇黏膜。刮除炎癥時需要控制力度。

5）帶蒂頰脂墊制備：確認腮腺導管口位置，于牙槽嵴頂切口經上頜結節(jié)外側向后、向外延伸，上頜骨表面分離黏骨膜瓣，上頜結節(jié)水平向后切開頰側黏骨膜，鈍性分離黏骨膜以保護腮腺導管，可見包繞頰脂墊體部韌性軟組織被膜，利用組織鑷輕柔提起頰脂墊被膜，鈍性分離松解頰脂墊體部和頰突，以顳突、翼突及翼腭突為蒂，制備帶蒂頰脂墊瓣，向上頜骨缺損區(qū)旋轉（圖1b）。

6）第一層軟組織封閉：沖洗上頜骨切除后創(chuàng)面，將頰脂墊向前牽拉、平鋪于上頜骨骨缺損位置，褥式縫合頰脂墊分別錨定在頰、腭側骨膜上，使頰脂墊與鄰近黏骨膜緊貼在一起（圖1c）。

7）第二層軟組織封閉：剪除頰、腭側嚴重炎癥的黏膜組織，對位縫合傷口。如果張力較大，可先行頰側黏骨膜松解、減張后再關閉傷口（圖1d）。

1.3 術后隨訪及評價

術后2周、1月、2～3月復診隨訪，查看患者口腔內軟組織傷口愈合情況，是否有傷口開裂、脂肪液化、感染。隨訪過程中出現(xiàn)MRONJ復發(fā)的判斷標準：口內頜骨暴露或經過口內、外瘺口可以探及頜骨骨面，且不愈合時間超過8周。

疼痛及功能狀態(tài)評價：分別于術前1 d及術后2～3月采用疼痛評估視覺模擬評分量表（visual an‐aloguescale，VAS）和Karnofsky功能狀態(tài)評分（Karnofsky performancestatus，KPS）進行問卷調查。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計，獨立樣本t檢驗判斷患者手術前后的疼痛、功能狀態(tài)差異，P<0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 患者基本資料

患者的基本資料見表1。10例患者中，女性7例，男性3例；年齡36～72歲，平均60.4歲（中位年齡64歲），其中≥60歲的患者8例。10例患者中，乳腺癌5例，肺癌2例，前列腺癌、腎癌和多發(fā)性骨髓瘤各1例。10例患者均應用了唑來膦酸，平均用藥時間為34月（4～96月），3例患者同時應用了抗血管生成藥（阿西替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗）；部分患者還不同程度地應用了性激素抑制劑（如比卡魯胺、那曲唑）、糖皮質激素（醋酸潑尼松）和其他抗癌藥物。2例患者伴發(fā)糖尿病、高血壓，3例患者伴發(fā)甲狀腺素水平低下（應用左甲狀腺素鈉調節(jié)）。

表1 帶蒂頰脂墊雙層軟組織封閉技術修復MRONJ術后上頜骨缺損患者的基本資料Tab 1 Basic data of patients with double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad for repairing maxillary defects after MRONJ surgery

2.2 頜骨壞死臨床癥狀及影像特征

10例患者頜骨壞死的臨床癥狀及影像特征見表2。10例患者中，6例患者出現(xiàn)頜骨暴露，4例出現(xiàn)牙齦軟組織瘺管，出現(xiàn)臨床癥狀的平均時間為5.6月（2～12月）。5例患者有拔牙史，3例患者根尖周炎（2例曾行根管治療），1例牙周炎，1例牙齒自然脫落。4例牙齦軟組織瘺管患者中，原發(fā)疾病為乳腺癌3例，多發(fā)性骨髓瘤1例；3例無拔牙病史。6例頜骨暴露患者中，4例有拔牙史，2例無拔牙史。

表2 帶蒂頰脂墊雙層軟組織封閉技術修復MRONJ術后上頜骨缺損患者的臨床癥狀及影像特征Tab 2 Clinical symptoms and imaging features of patients with double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad for repairing maxillary defects after MRONJ surgery

10例患者的病變位置均為上頜后牙區(qū)。曲面體層片上表現(xiàn)為患牙或拔牙窩附近骨吸收明顯，周圍為彌漫性骨質密度增加，上頜竇輪廓不清，并多伴有上頜竇區(qū)域密度增加（圖2）。多數(shù)患者的CT影像上可見上頜竇底附近有死骨分離現(xiàn)象，上頜竇腔被炎性軟組織充滿（圖2、3）。

圖2 病例3術前影像資料Fig 2 Preoperativeimaging dataof case3

2.3 手術治療效果

10例患者的治療及預后見表3。所有患者均密切隨訪，最長9月，最短2月，平均隨訪時間5.1月。術后2周口腔黏膜軟組織腫脹明顯減輕，術后1月口腔內創(chuàng)口基本愈合。隨訪期內8例患者一期愈合，患者口腔內臨床癥狀明顯改善，術后2～3月CT檢查顯示上頜竇軟組織炎癥緩解。1例患者術后2周頰脂墊部分壞死，經黏膜傷口處排出，2周后瘺口自行封閉。1例患者術后2月MRONJ癥狀復發(fā)，手術處偶爾腫脹、流膿，采用相同方式再次手術后不適癥狀完全緩解。

表3 帶蒂頰脂墊雙層軟組織封閉技術修復MRONJ術后上頜骨缺損患者的治療及預后Tab 3 Treatment and prognosis of patients with double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad for repairing maxillary defects after MRONJ surgery

2.4 疼痛及功能狀態(tài)評價

患者術前VAS量表疼痛平均評分為5.4，術后平均評分為0.7，術后較術前疼痛得到明顯緩解（P<0.001）（圖4a）?；颊咝g前KPS平均評分為73，術后平均評分為90，術后功能狀態(tài)較術前得到明顯改善（P<0.001）（圖4b）。

圖4 手術前1 d及手術后患者疼痛及功能狀態(tài)評價Fig 4 Evaluation of the patient’spain and functional statusbefore and after the operation

3 討論

MRONJ目前已成為口腔臨床工作中越來越常見的一類疾病，主要表現(xiàn)為軟組織瘺管、壞死頜骨暴露、軟組織腫脹、流膿，同時還可伴有下頜骨骨折、口腔上頜竇瘺，患者生活質量嚴重下降[5]?？构俏栈蚩寡苌伤幬锸荕RONJ的重要致病因素，患者一旦出現(xiàn)MRONJ，腫瘤內科醫(yī)生和患者本人多傾向于停止應用以上藥物，而這可能會加重患者的原發(fā)疾?。ㄈ缒[瘤骨轉移加速）[2,4,6]。

腫瘤患者靜脈應用二膦酸鹽藥物后頜骨壞死的患病率為0%～6.7%（多數(shù)為1%～3%），應用地舒單抗藥物后頜骨壞死的患病率為0.7%～1.7%[7]。應用唑來膦酸和應用地諾單抗患者發(fā)生頜骨壞死的風險相近。本組10例患者均有靜脈應用唑來膦酸用藥史，最短用藥時間4個月（病例9），但該患者同時應用貝伐珠單抗，提示聯(lián)合應用唑來膦酸和抗血管生成藥物可能會縮短MRONJ的發(fā)生時間。

MRONJ的發(fā)生部位特點為下頜骨多于上頜骨（下頜骨65%，上頜骨28.4%，上下頜骨6.5%，其他部位0.1%），而且更容易出現(xiàn)在覆蓋頜骨黏膜較薄的部位（如隆突、外生骨疣和下頜舌骨嵴等處）[7]。筆者前期研究[5]也表明，MRONJ發(fā)生在上頜骨明顯少于下頜骨。本研究患者數(shù)據(jù)提示，拔牙創(chuàng)不愈合可能引起頜骨暴露或牙齦軟組織瘺管，進而形成上頜骨MRONJ；不拔牙患者（病例3、6、7、10）也可因為牙齒根尖炎癥或牙周炎癥產生頜骨暴露或牙齦軟組織瘺管而形成MRONJ。頜骨病灶內細菌積聚，可促進炎癥通路的改變，進而促進MRONJ疾病進展[8]。2018年，學者[9-10]報道化療前處理口腔內牙齒炎癥后，患者頜骨壞死的發(fā)生率明顯降低。另有學者[11]利用小鼠動物模型證實了積極處理牙齒炎癥有助于減輕MRONJ的發(fā)生。

上頜骨MRONJ主要發(fā)生在后牙區(qū)。曲面體層片上主要表現(xiàn)為病灶牙/拔牙窩附近骨質吸收，該區(qū)域外周常為高密度骨包繞，同時上頜竇輪廓不清晰，對應上頜竇腔密度增高。CT影像常表現(xiàn)為鄰近上頜竇底的死骨分離，上頜竇腔被炎性軟組織充滿。CT比曲面體層片更有利于觀察到上頜骨MRONJ的影像特征[12]。

發(fā)生在上頜骨的MRONJ可以通過上頜骨切除緩解炎癥，上頜骨切除后容易造成上頜竇腔開放，而長期牙槽骨炎癥狀態(tài)會導致病變頰側、腭側黏膜水腫、質地變脆，如果術中直接將頰側、腭側黏膜拉攏縫合，因黏膜下方缺少骨性支撐，且軟組織愈合能力差，極易出現(xiàn)口腔上頜竇瘺，造成患者進食、言語功能障礙。以往有報道[13]利用頰脂墊修復口腔腫瘤術后上頜骨缺損，但其很少在上頜骨MRONJ患者中應用。這主要是擔心應用頰脂墊瓣后發(fā)生頰脂墊脂肪液化壞死，最終出現(xiàn)口腔上頜竇瘺。筆者在臨床上對頰脂墊瓣修復技術進行改良，采用以帶蒂頰脂墊為基礎的雙層軟組織封閉技術，初步臨床應用效果滿意，可有效封閉口腔-上頜竇。此項技術成功的主要原因是利用頰側、腭側黏膜將頰脂墊進行錨定固位，頰脂墊除了可以借蒂部維持血運，還可以借助其與頰側、腭側骨膜組織貼合補給頰脂墊的血運。同時，在頰脂墊口腔側利用頰側、腭側黏膜進行第二層軟組織封閉，減少口腔環(huán)境對頰脂墊的影響。

有研究認為對上頜竇腔內黏膜應進行徹底刮治，以充分去除炎癥。筆者的臨床經驗表明，只將上頜竇腔內腫脹的炎性軟組織去除即可，保留上頜竇黏膜可能對維持上頜竇的通氣功能有益。本研究結果表明，采用以帶蒂頰脂墊為基礎的雙層軟組織封閉技術可有效修復MRONJ術后的上頜骨缺損，避免口腔-上頜竇瘺。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。