尤雪娜

糖尿病是一種常見的慢性代謝疾病,表現(xiàn)為高血糖狀態(tài)。相關(guān)流行學(xué)研究顯示［1］,我國T2DM 發(fā)病率約為6.6%。近年來,隨著人們生活方式改變和不良飲食習(xí)慣增加,該病呈現(xiàn)逐年上升趨勢。二甲雙胍是T2DM初診患者的首選用藥,可有效調(diào)控患者體重、血壓及血脂代謝,改善患者高血糖狀態(tài)。相關(guān)研究顯示［2］,T2DM 與患者胰島功能受損具有高相關(guān)性,其在發(fā)病初期就可表現(xiàn)為β 細(xì)胞功能紊亂、胰島素抵抗障礙等,腸促胰素功能障礙是T2DM 重要發(fā)病機制,其以葡萄糖濃度依賴方式一方面抑制α 細(xì)胞胰升血糖素分泌,另一方面可以促進(jìn)β 細(xì)胞胰島素分泌,因此胰升血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑（利拉魯肽）和二肽基肽酶4（DPP-4）類藥物（西格列汀）得到廣泛應(yīng)用［3］。T2DM 作為一種慢性病,短期胰島素強化治療雖然可以快速改善患者血脂、血糖水平,修復(fù)胰島β 細(xì)胞,但無法滿足患者長期控制血糖的要求,因此,合理選擇CSII 后的序貫方案對于提高患者治療效果具有重要意義。本次研究2017 年5 月～2019 年1 月收治的T2DM患者納入研究,比較二甲雙胍、西格列汀和利拉魯肽三種序貫治療的臨床效果,詳情報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月～2019年1月本院收治的78 例T2DM 患者作為研究對象,患者中男女比例為34∶44；年齡31～73 歲,平均年齡（46.2±9.0）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～27 kg/m2,平均BMI（21.25±2.56）kg/m2。根據(jù)序貫治療方案不同將研究對象分為MET 組、STG 組和LIR 組,每組26 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),屬于T2DM 初診患者；病程＜1 年；同意研究并簽署授權(quán)書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性糖尿病患者；研究藥物禁忌患者；肝腎功能障礙患者；甲狀腺功能亢進(jìn)患者。

1.2 方法 三組患者均給予飲食、運動以及血糖監(jiān)測等內(nèi)容指導(dǎo),并進(jìn)行1 次/周的電話隨訪以及1 次/個月的門診隨訪,在此基礎(chǔ)上給予2 周CSII 治療,皮下輸注門冬胰島素,初始劑量為0.4～0.6 U/（kg·d）,根據(jù)患者血糖情況調(diào)節(jié)劑量,最終保持空腹血糖＜6.1 mmol/L、餐后2 h 血糖＜8.0 mmol/L。

MET 組采用二甲雙胍（無錫福祈制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140070）進(jìn)行序貫治療。起始劑量為500 mg,t.i.d.,如患者耐受性差可適量減少至可耐受劑量。STG 組采用西格列汀（Merck Sharp &Dohme Italia SPA,注冊證號H20120170）進(jìn)行序貫治療。起始劑量為100 mg,q.d.,劑量始終保持不變。LIR 組采用利拉魯肽（商品名：諾和力,丹麥諾和諾德公司,注冊證號S20110046）進(jìn)行序貫治療,起始劑量為0.6 mg,皮下注射q.d.,7 d 后劑量改為1.2 mg,如患者無法耐受可減為0.6 mg,7 d 后再增加。三組均連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組患者臨床指標(biāo)（ΔBMI、ΔHbA1c、ΔHOMA-IR、ΔAUCIns0～10min、ΔHOMA-β、ΔAUCGlu0～8min）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。穩(wěn)態(tài)模型胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（FIns）/22.5。胰島β 細(xì)胞功能由HOMA-β 和靜脈葡萄糖耐量試驗中0～10 min 胰島素曲線下面積（AUCIns0～10min）進(jìn)行表示,HOMA-β=20×FIns/（FPG-3.5）。胰島α 細(xì)胞功能由精氨酸興奮試驗中0～8 min 胰升血糖素曲線下面積（AUCGlu0～8min）進(jìn)行表示。Δ 表示12 周的序貫治療結(jié)束后與治療前觀察變量的改變值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床指標(biāo)比較 LIR 組的ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔAUCGlu0～8min均低于MET 組和STG 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；MET 組的ΔBMI 和ΔHOMA-IR均低于STG組,ΔAUCGlu0～8min高于STG組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。MET 組的ΔHbA1c、ΔAUCIns0～10min、ΔHOMA-β 均低于STG 組和LIR 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；STG 組的ΔHbA1c 高于LIR 組、ΔAUCIns0～10min和ΔHOMA-β 均低于LIR 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者臨床指標(biāo)比較（）

表1 三組患者臨床指標(biāo)比較（）

2.2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后,三組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng),MET 組發(fā)生消化道系統(tǒng)癥狀3例（11.54%）,STG組發(fā)生消化道系統(tǒng)癥狀4例（15.38%）,LIR 組發(fā)生消化道系統(tǒng)癥狀5 例（19.23%）,三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

CSII 通過模擬生理性胰島素分泌狀況快速降低T2DM 患者血糖,修復(fù)胰島β 細(xì)胞功能損傷,延緩病情進(jìn)展［4］。但研究顯示［5-7］,胰島素強化治療后,如果僅靠科學(xué)飲食和運動控制仍有超過半數(shù)患者血糖無法達(dá)標(biāo)。因此,通過其他藥物序貫療法,對患者發(fā)病的病理生理缺陷進(jìn)行改善,提高患者治療效果具有重要意義。

隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷發(fā)展以及各種糖尿病治療藥物的研發(fā)與應(yīng)用,醫(yī)學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)腸促胰素類藥物不僅能夠在β 細(xì)胞胰島素的分泌中起到一定的促進(jìn)作用,同時在α 細(xì)胞胰升血糖素分泌中也能夠起到一定的抑制效果［8］。因此,判定其具有對T2DM 患者CSII 結(jié)果進(jìn)行延緩與逆轉(zhuǎn)的作用［9］。為了能夠進(jìn)一步的研究三種不同序貫療法對CSII 后的α 細(xì)胞、β 細(xì)胞功能造成的影響,本研究對78 例患者進(jìn)行了持續(xù)12 周的序貫治療,并對前后結(jié)果進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,LIR 組的ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔAUCGlu0～8min均低于MET 組和STG 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；MET組的ΔBMI 和ΔHOMA-IR均低于STG 組,ΔAUCGlu0～8min高于STG 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。MET組的ΔHbA1c、ΔAUCIns0～10min、ΔHOMA-β 均低于STG 組和LIR 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；STG 組的ΔHbA1c 高于LIR 組、ΔAUCIns0～10min和ΔHOMA-β 均低于LIR 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示：在不同序貫療法方案中,西格列汀和利拉魯肽均可有效抑制α 細(xì)胞胰升血糖素分泌,改善β 細(xì)胞胰島素功能,且利拉魯肽效果優(yōu)于西格列汀。在改善體重方面,二甲雙胍與西格列汀呈現(xiàn)出了中性作用,而利拉魯肽具有明顯的減重效果,與以往的臨床研究結(jié)果相似［10］。同時二甲雙胍在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）指標(biāo)方面,顯著高于腸促胰素類藥物。此外,治療后,三組患者臨床不良反應(yīng)情況相近,且均無嚴(yán)重不良反應(yīng),提示三種藥物序貫治療均具有較高安全性能。

綜上所述,T2DM 患者CSII 后應(yīng)用不同的序貫治療方案,應(yīng)用促腸胰素藥物在改善病理生理缺陷方面要明顯優(yōu)于二甲雙胍的應(yīng)用。而利拉魯肽在改善T2DM 患者α 細(xì)胞胰升血糖素分泌與β 細(xì)胞功能方面要明顯優(yōu)于西格列汀的應(yīng)用,但是本次實驗存在樣本量少,觀察時間短的弊端,無法對患者長期血糖達(dá)標(biāo)的影響進(jìn)行評價,需進(jìn)一步研究。