安素 蔣蕓璐 王華英 黃國(guó)鵬 陶黎

CHF是臨床上常見(jiàn)的心臟疾病之一，是大部分心血管疾病的終末階段，如心肌梗死、冠心病等，且以老年人多見(jiàn)[1]，其治療困難，發(fā)病率及死亡率高，預(yù)后較差。研究發(fā)現(xiàn)，CHF心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)病人的年病死率高達(dá)30%～40%[2]。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)可反映機(jī)體免疫系統(tǒng)的活化程度及炎癥水平，并與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人的血清suPAR水平明顯升高，并與冠狀動(dòng)脈狹窄程度正相關(guān)[4]。肌肉生長(zhǎng)抑制素(MSTN)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的成員之一，是骨骼肌生長(zhǎng)的重要負(fù)調(diào)節(jié)劑，可由骨骼肌及心臟產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道，MSTN在心臟病理?xiàng)l件下(如在容量超負(fù)荷后)被上調(diào)，并可顯著影響其血清水平[5]。本研究通過(guò)探討老年CHF病人血清suPAR、MSTN表達(dá)，分析其與病人心功能及預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年6月在我科接受治療的120例CHF病人為觀察組，其中男72例，女48例；年齡60～80歲，平均(67.29±10.15)歲；美國(guó)NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)31例、Ⅲ級(jí)54例、Ⅳ級(jí)35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)臨床隨訪資料完整；(3)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心力衰竭或急性心肌梗死；(2)先天性心臟病或重度心臟瓣膜病、縮窄性心包炎、肥厚型或限制型心肌病等；(3)惡性腫瘤及嚴(yán)重肝腎功能障礙者；(4)自身免疫性疾病及結(jié)締組織病病人；(5)急慢性感染者；(6)嚴(yán)重精神障礙，不能配合者。同期，選取我院體檢健康志愿者100例為對(duì)照組，其中男50例，女50例；年齡60～76歲，平均(65.34±8.82)歲。2組受試者的年齡、性別比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血清suPAR、MSTN檢測(cè)：觀察組入院24 h后、對(duì)照組體檢時(shí)空腹抽取外周靜脈血5 mL，3000 r/min 離心10 min，離心半徑為15 cm，留取1 mL上清液，置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測(cè)血清suPAR、MSTN水平，suPAR試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，MSTN試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2 氨基末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、LVEF檢測(cè)：采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NT-proBNP水平，NT-proBNP試劑盒購(gòu)自Roche公司；采用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)LVEF，其正常值范圍是50%～70%。

1.3 隨訪 出院后采用門(mén)診復(fù)診及電話等方式對(duì)CHF病人進(jìn)行為期1年隨訪，每2個(gè)月隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2020年6月30日，以病人發(fā)生不良心血管事件(如惡性心律失?；蛐牧λソ咴偃朐夯蛩劳?作為隨訪終止事件。并根據(jù)隨訪期間有無(wú)發(fā)生心血管不良事件將CHF病人分為預(yù)后不良組(n=32)及預(yù)后良好組(n=88)。

2 結(jié)果

2.1 2組血清suPAR、MSTN水平比較 觀察組血清suPAR、MSTN水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組血清suPAR、MSTN水平比較

2.2 不同NYHA心功能分級(jí)病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF比較 CHF病人隨著心功能分級(jí)升高血清suPAR、MSTN、NT-proBNP水平逐步升高，LVEF則逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同 NYHA 心功能分級(jí)病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF水平比較

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析示：血清suPAR、MSTN與NT-proBNP、心功能分級(jí)呈正相關(guān)(均P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 血清suPAR、MSTN與NT-proBNP、LVEF、心功能分級(jí)相關(guān)性分析(r)

2.4 不同預(yù)后CHF病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF比較 預(yù)后不良組血清suPAR、MSTN、NT-proBNP水平高于預(yù)后良好組，LVEF低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同預(yù)后CHF病人血清suPAR、MSTN、NT-proBNP、LVEF水平比較

2.5 血清suPAR、MSTN對(duì)老年CHF病人不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線示，血清suPAR預(yù)測(cè)病人不良預(yù)后的靈敏度和特異度分別為0.785、0.743，AUC為0.867(95%CI：0.807～0.939，P<0.001)；血清MSTN預(yù)測(cè)病人不良預(yù)后的靈敏度和特異度分別為0.754、0.716，AUC為0.815(95%CI：0.736～0.899，P<0.001)；兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)病人不良預(yù)后的靈敏度和特異度分別為0.908、0.779，AUC為0.912(95%CI：0.891～0.978，P<0.001)，見(jiàn)圖1。

圖1 血清suPAR、MSTN對(duì)CHF病人不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

CHF是多種心臟疾病的終末階段，以心臟結(jié)構(gòu)、功能退化，心室射血、充盈功能衰退和肺循環(huán)瘀血為主要臨床表現(xiàn)，是心血管疾病病人致死和致殘的主要原因之一[7]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估病人的病情嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)病人預(yù)后，從而盡早制定有效的處理措施，對(duì)控制病人的病情變化和改善預(yù)后具有重要臨床意義。

機(jī)體的炎癥反應(yīng)在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。suPAR是糖基磷脂酰肌醇固定的糖蛋白，是一種炎癥生物標(biāo)志物，參與機(jī)體炎癥、感染和腫瘤等發(fā)生發(fā)展過(guò)程。當(dāng)機(jī)體受到炎性刺激時(shí)，suPAR被蛋白水解切割而釋放到血液中，使血液中的suPAR含量升高；而suPAR通過(guò)細(xì)胞黏附、趨化等途徑使大量的炎癥細(xì)胞在內(nèi)膜下聚集，并促進(jìn)大量炎癥因子的分泌，從而加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)并對(duì)病人心功能造成嚴(yán)重?fù)p傷[8]。研究表明，血清suPAR水平與動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生率增加有關(guān)[9]。Koller等[10]報(bào)道稱：血清suPAR水平升高是影響CHF病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本次研究顯示，CHF病人的血清suPAR水平明顯高于健康對(duì)照組，心功能Ⅳ級(jí)病人血清suPAR水平高于Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)病人，Ⅲ級(jí)病人血清suPAR水平高于Ⅱ級(jí)病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示suPAR可能參與CHF的病情變化過(guò)程。戴增歡等[11]報(bào)道，血清suPAR在CHF病人中表達(dá)明顯升高，且隨著病人心功能分級(jí)增加，其血清水平逐步升高，并對(duì)病人的預(yù)后具有較高的評(píng)估價(jià)值。

MSTN又稱生長(zhǎng)分化因子-8，是骨骼肌生長(zhǎng)的重要負(fù)調(diào)節(jié)劑，抑制MSTN可導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量增加。MSTN也可通過(guò)抑制p70S6k和rpS6來(lái)抑制蛋白質(zhì)的合成，而心臟中MSTN的基因缺失可防止骨骼肌萎縮。CHF病人的肌肉消瘦可導(dǎo)致交感神經(jīng)激活，血管收縮，內(nèi)皮功能障礙，使左心室功能惡化。Chen等[12]報(bào)道,CHF病人的血清MSTN水平明顯高于健康對(duì)照組，血清MSTN水平隨著NYHA心功能分級(jí)升高逐漸升高。本次研究顯示，CHF病人的血清MSTN水平明顯高于健康對(duì)照組，心功能分級(jí)越高的病人血清MSTN水平越高，與既往報(bào)道相一致。

NT-proBNP、LVEF是反映病人心功能的重要指標(biāo)，與病人心功能分級(jí)密切相關(guān)，前者血清水平升高提示機(jī)體自身的心室負(fù)荷、室壁張力增高及心功能受損加重[13]。本次研究結(jié)果示，血清suPAR、MSTN與NT-proBNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，表明血清suPAR、MSTN與老年病人心力衰竭程度密切相關(guān)，也可作為老年CHF病人心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，與既往報(bào)道相一致[11,14]。預(yù)后不良組血清suPAR、MSTN水平高于預(yù)后良好組，提示血清suPAR、MSTN與CHF病人的生存預(yù)后密切相關(guān)，血清suPAR、MSTN水平越高，病人臨床預(yù)后越差。既往研究顯示，血清suPAR升高的CHF病人死亡率明顯增加，血清suPAR升高是CHF病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究ROC曲線分析示，血清suPAR、MSTN預(yù)測(cè)病人不良預(yù)后的AUC分別為0.867、0.815，兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)病人不良預(yù)后的AUC為0.912，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)血清suPAR、MSTN對(duì)老年CHF病人的預(yù)后評(píng)估有較高的臨床價(jià)值。

綜上所述，suPAR、MSTN在老年CHF病人血清中明顯升高，其血清水平與NT-proBNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)；血清suPAR、MSTN也隨著心功能分級(jí)升高及病人預(yù)后不良逐漸升高，而聯(lián)合檢測(cè)血清suPAR、MSTN對(duì)老年CHF病人的不良預(yù)后具有較高評(píng)估價(jià)值，也可為CHF的臨床診治提供一定參考。