王章 鄔真力

作者單位：010010 內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)(王章)；010020 內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心(鄔真力)

CHF是各類心血管疾病發(fā)展的終末階段，病情復(fù)雜，發(fā)病率高，且預(yù)后不良。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，普通人群患病率約為1.0%～2.0%，老年人群患病率可達6%～10%。伴隨著人口老齡化加劇，我國老年CHF患病率及死亡率均呈明顯上升趨勢，年死亡率可達40%，成為心血管疾病最常見的死亡原因之一[1]。最新研究提示，老年CHF病人腸道微環(huán)境失衡，腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)高表達，被認為是影響老年CHF的獨立危險因素。而通過補充腸道益生菌，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，降低血液中TMAO含量，有助于改善老年CHF病人癥狀及預(yù)后。本文就TMAO與老年CHF相關(guān)性進行綜述，旨在為老年CHF的防治提供新思路。

1 老年腸道微環(huán)境改變

腸道微環(huán)境是指腸道微生態(tài)環(huán)境，由胃腸道內(nèi)眾多的微生物組成，這些微生物稱為腸道菌群。各類腸道菌群之間呈現(xiàn)動態(tài)平衡，在維持宿主健康中起關(guān)鍵作用[2]。健康成年人腸道菌群構(gòu)成豐富，約有400～500種，主要包含有厚壁桿菌(phylum firmicutes)、擬桿菌(bacteroides)、變形桿菌(proteus)、放線菌(actinomyces)、梭桿菌(fusobacteria)和疣狀桿菌等[1]。健康的腸道微環(huán)境維持腸道屏障功能，包括機械屏障、免疫屏障、生物屏障、化學(xué)屏障、胃腸動力等5個部分。正常的腸道黏膜各細胞間緊密連接形成腸道機械屏障，淋巴組織及分泌的抗體維護腸道免疫屏障，與腸道菌群形成的腸道生物學(xué)屏障，有效阻止致病菌及內(nèi)毒素入侵[2]。腸道黏膜分泌的黏液、消化酶及腸道內(nèi)正常菌群分泌的代謝產(chǎn)物形成化學(xué)屏障，能夠裂解、殺滅細菌，抑制細菌在腸道上皮的粘附、定植及擴增，同時轉(zhuǎn)換細菌攻擊位點，使細菌與腸道分泌物結(jié)合，加速細菌隨糞便排出[3]。

老年人消化系統(tǒng)功能逐步退化[4]，其腸壁供血欠佳，腸道黏膜萎縮、變薄，腸道分泌的黏液及各類消化酶減少、活性減低，腸系膜淋巴結(jié)數(shù)量減少、體積減小，抗體分泌減少，最終導(dǎo)致腸道機械、化學(xué)及免疫屏障功能均減弱[5]。同時，由于老年人飲食結(jié)構(gòu)單一，存在咀嚼能力減弱，吞咽困難，便秘頻發(fā)等原因，腸道菌群多樣性下降，優(yōu)勢菌種轉(zhuǎn)移，使有益菌群減少，病原菌感染風(fēng)險增高，菌群代謝產(chǎn)物出現(xiàn)紊亂，生物學(xué)屏障遭到破壞[1]。此外，老年人腸道蠕動、排空速度減弱，胃腸動力明顯受損[6]。

2 腸道微環(huán)境與老年CHF

越來越多研究表明，CHF不單是以血流動力學(xué)障礙為特征的臨床綜合征，腸道微環(huán)境失衡及腸道代謝產(chǎn)物改變與CHF的病理生理過程密切相關(guān)。當CHF發(fā)生時，心輸出量減少，體循環(huán)再分配導(dǎo)致腸道灌注明顯減少，腸黏膜缺血壞死、連續(xù)性中斷、通透性增加，引起細菌易位、內(nèi)毒素入血[7]。激活免疫系統(tǒng)釋放TNF-α、IL-1、IL-6等大量炎性介質(zhì)，一方面誘導(dǎo)腸黏膜細胞凋亡，加重腸道屏障功能損傷，加速細菌及內(nèi)毒素易位；另一方面損傷血管內(nèi)皮細胞，引起心肌細胞代謝異常，最終導(dǎo)致心肌凋亡、心臟結(jié)構(gòu)及功能改變[8]。同時，內(nèi)毒素引起循環(huán)低胃泌素，出現(xiàn)胃排空延遲、腸蠕動減弱，加速腸道內(nèi)致病菌生長，使腸道菌群構(gòu)成及比例失衡[9]。Hayashi等[10]比較了CHF病人與健康對照組糞便中的細菌和真菌，結(jié)果表明，CHF病人比對照組更易感染致病細菌。同時，分析顯示念珠菌、彎曲桿菌和志賀菌與疾病的嚴重程度呈正相關(guān)。在老年人群中，由于其自身的腸道結(jié)構(gòu)改變、菌群失調(diào)、腸道菌群代謝產(chǎn)物紊亂，使老年人腸道微環(huán)境與CHF的關(guān)系較其他年齡組更為密切，具有癥狀更重、預(yù)后更差的特點[11]。

3 腸道代謝產(chǎn)物TMAO與老年CHF

3.1 TMAO代謝與老年CHF TMAO是腸道菌群代謝產(chǎn)物三甲胺(trimethylamine，TMA)的肝內(nèi)氧化產(chǎn)物，被認為是腸道微環(huán)境與CHF之間的關(guān)鍵介質(zhì)。腸道菌群可以消化食物中膽堿、肉堿、磷脂酰膽堿等，形成TMA，TMA被腸道吸收之后轉(zhuǎn)運至肝臟，在肝臟黃素單氧化酶3(flavin-containing monooxygenases 3, FMO3)的作用下氧化成為TMAO，并通過腎臟排泄。不是所有的腸道細菌都能產(chǎn)生 TMA，較高的血液TMAO水平可歸因于具有TMA裂解酶的微生物組[12]?；蚍治霰砻?，在厚壁菌、放線菌和變形桿菌中表達促進TMA合成的相關(guān)基因，在乳酸桿菌、雙歧桿菌屬表達抑制TMA生成的相關(guān)基因[13]。TMAO參與氧化反應(yīng)，可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外滲透壓，促進核酸、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，參與調(diào)節(jié)各種酶和激素的活性，其異常分泌與動脈粥樣硬化、高血壓、心房顫動、急性冠脈綜合征、CHF進展密切相關(guān)[14]。

CHF引起腸道形態(tài)和功能顯著變化，腸道菌群失衡，腸道菌群代謝產(chǎn)物紊亂，老年CHF病人腸道微環(huán)境受損更重，更易感染致病細菌，導(dǎo)致TMA合成增多，通過受損腸道黏膜進入肝臟經(jīng)代謝引起循環(huán)高TMAO血癥[12]。TMAO的濃度與心功能分級具有相關(guān)性，在老年CHF病人中表達更高。一項動物實驗顯示，TMAO飼養(yǎng)的小鼠，CHF的易感性增加[15]。使用橫向主動脈弓縮窄模型誘導(dǎo)CHF大鼠的實驗結(jié)果顯示，與對照組相比，CHF組循環(huán)TMAO水平升高，病理性左室擴張，左室射血分數(shù)降低，循環(huán)腦鈉肽水平升高，肺水腫增加，心肌纖維化增加，心肌重塑[15]。另一項納入了720例CHF病人的研究顯示，CHF病人血液中TMAO水平顯著高于對照組，TMAO水平的升高與5年病死率呈正相關(guān)[16]。而與TMAO相關(guān)的心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發(fā)生的Meta分析顯示，高TMAO病人的MACE發(fā)生率升高62%，死亡率增加63%，且與既往心血管病史無關(guān)，同時，MACE發(fā)生率顯示出對TMAO的劑量依賴性[12]。因此TMAO水平升高可作為預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的一種獨立新因子。

3.2 TMAO引起老年CHF機制 TMAO的作用機制尚在不斷研究中。研究表明，TMAO表達水平與左室射血分數(shù)下降、心肌間質(zhì)細胞及血管周圍細胞纖維化、心肌重塑等密切相關(guān)[15]。

深入分析TMAO與老年CHF進展相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，TMAO主要通過活化TGF-β/Smad信號通路、激活炎癥反應(yīng)、促進成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化、促進成纖維細胞增殖遷移和膠原蛋白分泌引起心肌纖維化，最終導(dǎo)致心肌重塑[15]。TMAO在心肌纖維化過程中可能還涉及TLR4-NLRP3-TGF-β信號通路，NOD樣受體蛋白3 (NLRP3)炎性小體是NOD受體家族的重要成員之一，TMAO可通過增加Toll樣受體4(TLR4)的表達，激活NLRP3炎性小體，引起IL-β/pro-IL-1β、TGF-β、ColⅠ和Col Ⅲ水平的升高，促進心肌纖維化。研究證實，NLRP3可以調(diào)控TGF-β/Smad3信號通路，促進心肌纖維化的過程，造成心肌重構(gòu)[17]。

近年來研究人員發(fā)現(xiàn)，TMAO亦可通過PI3K/AKT/mTOR信號通路提高心臟成纖維細胞的增殖活力，引起心肌重塑。而升高的TMAO水平與NF-κB蛋白表達增加、心室間質(zhì)纖維化面積、心肌纖維化標志物水平相關(guān)，因此NF-κB亦被認為與心肌纖維化相關(guān)。

同時，TMAO可通過抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，增加巨噬細胞上清道夫受體表達，導(dǎo)致巨噬細胞內(nèi)膽固醇積聚，加速泡沫細胞形成，并可改變膽汁酸譜，抑制膽汁酸合成，促進動脈粥樣硬化形成，誘發(fā)并加快CHF終末事件的出現(xiàn)[18]。此外，TMAO通過誘導(dǎo)腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，加快腎間質(zhì)纖維化的進程，引起水鈉潴留，導(dǎo)致腎臟功能衰退，加快老年CHF的進展[19]。

4 基于腸道代謝產(chǎn)物TAMO的老年CHF治療

隨著研究深入，腸道微環(huán)境成為CHF治療的新靶點。有幾種治療策略可影響TMAO代謝，降低心血管疾病的發(fā)生率[20]。

4.1 補充腸道益生菌 益生菌干預(yù)已被證實會影響腸道微生物群的含量，影響產(chǎn)生TMAO的菌群結(jié)構(gòu)，從而改善CHF疾病進展[19]。益生菌主要有酵母菌、乳酸菌、雙歧菌、放線菌等。乳酸桿菌及雙歧桿菌與TMAO生成呈負相關(guān)，可直接減少循環(huán)TMAO含量，減輕其對心臟的毒害作用[21]。同時，益生菌可降低腸道微環(huán)境pH值，通過競爭病原體在腸道的結(jié)合位點，阻止病原菌侵襲、抑制病原菌的黏附定植及生長，實現(xiàn)調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少產(chǎn)TMAO菌群的豐度，有效減少TMAO生成，減輕心肌重構(gòu)[19, 21]。此外，益生菌具有保護和修復(fù)腸道黏膜屏障的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，使用益生菌鼠李糖乳桿菌可減輕心肌肥厚[22]。

4.2 飲食結(jié)構(gòu)與腸道微環(huán)境改變休戚相關(guān) 富含纖維素的“地中?！憋嬍晨梢詼p少TMAO生成，繼而降低心血管疾病風(fēng)險[23-24]。然而，老年人咀嚼功能減低、吞咽困難阻礙了對纖維素的攝入。但也有研究認為，腸道微生物群的組成在一生中幾乎沒有變化，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)對心血管疾病的干預(yù)作用有限[21]。

4.3 腸道微生物群移植——“糞菌移植” 該策略旨在取代病人腸道病原體，并將健康個體的糞便菌群引入高危病人體內(nèi)，以減少產(chǎn)TMAO菌群豐度。該治療體現(xiàn)了微生物治療手段的臨床價值，但存在引入內(nèi)毒素、產(chǎn)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險，且無法實現(xiàn)制藥工業(yè)化生產(chǎn)，病人接受度低，在老年人群中實現(xiàn)困難[25]。

4.4 抗生素改變腸道微生物結(jié)構(gòu) 抗生素的抗菌作用可以減少產(chǎn)TMAO菌群豐度，繼而減輕TMAO的心肌毒害作用。一項動物實驗研究也表明，接受抗生素治療的小鼠在恢復(fù)期間左心室功能改善。然而抗生素的抗菌作用沒有特異性，使用不當會殺死體內(nèi)的有益細菌，產(chǎn)生耐藥性菌群，打破了腸道微環(huán)境的穩(wěn)定性，引起各種不良反應(yīng)，無益于心力衰竭治療[26]。因此，我們應(yīng)該權(quán)衡抗生素的不良反應(yīng)和臨床療效。

4.5 選擇性靶向關(guān)鍵酶抑制治療 有研究顯示，選擇FMO3抑制劑，可降低代謝產(chǎn)物TMAO濃度，增加了控制代謝物產(chǎn)生的潛力，從而減少罹患心血管疾病的風(fēng)險。但FMO3抑制劑可誘發(fā)肝臟炎癥，其危害遠大于收益[27]。

5 總結(jié)

腸道微環(huán)境在CHF進展中扮演重要角色，而老年人是CHF主要患病人群，腸道微環(huán)境失衡成為老年CHF反復(fù)發(fā)作、病情復(fù)雜、預(yù)后不良及病死率高的一個重要原因。TMAO可誘導(dǎo)心肌纖維化，引起心肌重塑，將TMAO作為老年CHF一級預(yù)防的新型標志物將引起傳統(tǒng)心血管疾病危險因素的轉(zhuǎn)變，并為新的治療方法和專門針對腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)的治療手段打開新的大門。