張祉靖，喬鈺，孫宇晨，雷蕾

表觀“閱讀器”BET蛋白家族對哺乳動物發(fā)育和iPSC重編程的調控

張祉靖，喬鈺，孫宇晨，雷蕾

哈爾濱醫(yī)科大學組織學與胚胎學教研室，哈爾濱 150081

溴結構域和超末端結構域(bromodomain and extra-terminal, BET)蛋白家族作為表觀“閱讀器”，在哺乳動物發(fā)育過程中起著至關重要的作用。其家族內的各成員通過識別各種表觀修飾并募集相應的功能復合物，對相關基因進行精密調控，促使早期胚胎向特定方向分化和發(fā)育。另外，隨著誘導性多潛能干細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)重編程技術發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)BET蛋白家族在體細胞重編程中可能也占據(jù)著核心地位。本文總結了BET蛋白家族在哺乳動物發(fā)育和iPSC重編程中的作用，并對BET家族調控重編程的新機制進行了展望。

BET蛋白；哺乳動物發(fā)育；誘導性多潛能干細胞

哺乳動物的發(fā)育始于精子和卵子結合，兩個高度分化的生殖細胞結合成為具有全能性的合子[1]。隨后一系列發(fā)育的關鍵事件相繼發(fā)生，包括卵母細胞活化、母源–合子轉換(maternal-to-zygotic transition, MZT)、合子基因激活(zygotic gene activation, ZGA)、第一次細胞命運決定和譜系特異性分化等[2～6]。這些復雜且重要的事件是在精密“網(wǎng)絡”的調控下快速且有序地發(fā)生，而表觀調控正是這一“網(wǎng)絡”中的關鍵內容。在其調控下各基因依次開放或關閉，使胚胎朝著特定方向生長發(fā)育。通常將參與表觀調控的關鍵蛋白稱為“編輯器”、“清除器”和“閱讀器”?！熬庉嬈鳌焙汀扒宄鳌币话阖撠煶练e和去除翻譯后修飾(post-translation modification, PTMs)，而“閱讀器”則負責識別這些標記[7]。含溴結構域(bromodomains, BDs)的蛋白分子是“閱讀器”中最具代表性的一類，能夠快速且特異性的識別基因組中乙酰化的位點[8]。

目前將含有BDs的61種分子分為8個不同的家族[9]，溴結構域和超末端結構域(bromodomain and extra-terminal, BET)蛋白家族屬于BDs家族第二類亞家族，其成員包括：BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。BET蛋白家族通過BDs能夠高效且準確地識別并結合其天然配體—乙?；疕3、H4，并發(fā)揮不同的功能來維持胚胎正常發(fā)育。除此之外，目前越來越多的證據(jù)提示在誘導性多潛能干細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)重編程中，BET蛋白家族可能也以類似的機制促進重編程的進行。iPSC重編程自Yamanaka首次提出以來，經(jīng)歷了迅猛發(fā)展，目前已快速地應用于多個研究領域。然而，其中詳細的機制至今還不是十分清楚。因此，本文對BET蛋白家族在胚胎發(fā)育和iPSC重編程中的功能進行了綜述，以期幫助人們更加深入地理解BET蛋白家族的功能和作用，并為BET蛋白家族在iPSC重編程中的研究帶來新的啟示。

1 翻譯后修飾與表觀“閱讀器”

表觀遺傳的概念最早由奧地利發(fā)育生物學家Conrad Waddington提出，主要用于描述基因及其產(chǎn)物間的相互作用，以及對生物表型的影響[10]。后來，這一概念擴展為在不改變DNA序列的情況下，基因表達的可遺傳變化[11]。位于組蛋白上的各種PTMs是表觀遺傳學研究的重要內容[12]。幾乎每一種組蛋白修飾，即“組蛋白密碼”，都可以影響染色質結構。這些修飾相互交織，共同決定染色質的整體狀態(tài)[8]。

組蛋白的PTMs在維持基因組完整性、調控轉錄以及形成表觀記憶等方面發(fā)揮重要作用[13]。組蛋白上的PTMs大體分為兩類：位于球狀結構域的修飾和位于組蛋白尾的修飾[14,15]。球狀結構域的PTMs能夠直接影響基因的轉錄和核小體的結構。例如，核心組蛋白上的乙?；揎椖軌驕p弱組蛋白和DNA間的相互作用，促進核小體解離[16]。位于組蛋白尾的PTMs則依賴表觀“閱讀器”識別并募集各種復合物來發(fā)揮作用[17,18]。而表觀“閱讀器”通過特異性識別并結合各種PTMs，使自身能夠更加精準并持久地靶向、維持和調控染色體修飾，同時幫助其他調控蛋白到達特定的基因位點并發(fā)揮相應作用。依靠這些功能和特征，表觀“閱讀器”調控著眾多基因的表達。例如，DNA上組蛋白H3K9三甲基化(H3K9me3)形成后，人源沉默中心(human silencing hub, HUSH)復合物識別并與之結合。隨后，HUSH進一步募集甲基轉移酶SETDB1，促進H3K9me3沉積，從而抑制靶基因的表達[19,20]。表觀“閱讀器”具有不同結構特征，但每種蛋白質都至少含有一個或多個在進化上保守的效應元件。通過這些效應元件，它們能夠識別基因組上的各種共價修飾[8]。在過去幾十年里，通過生物化學和生物物理學分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量的這類元件，它們特異性結合組蛋白PTMs并發(fā)揮相應作用[21]。例如：BDs、PHD finger結構域、PWWP結構域、Tudor結構域等。其中，BDs是唯一能夠特異性識別e-N乙酰的賴氨酸位點的效應元件[8]。

2 BET蛋白家族在哺乳動物發(fā)育中的作用

2.1 BDs蛋白與BET蛋白家族

BDs最初是在染色體相關蛋白(例如組蛋白乙酰轉移酶)，以及某些在轉錄活化和染色質重塑中起關鍵作用的重塑復合物中發(fā)現(xiàn)的[22]。BDs結構保守，共含有120個氨基酸，具有4個左手α螺旋(αZ、αA、αB和αC)和2個分別連接αZ和αA (ZA環(huán))以及αB和αC (BC環(huán))的loop環(huán)。作為BDs亞家族，BET蛋白家族擁有兩個串聯(lián)的BDs、一個超末端結構域(ET)以及僅BRD4和BRDT末端含有的羧基區(qū)域(carboxyl-terminal repeat domain, CTD)[8](圖1)。BET蛋白家族利用BDs識別并結合組蛋白上乙酰化的賴氨酸，調控眾多基因的表達和功能，作用于哺乳動物的生長發(fā)育。

2.2 BET蛋白家族對胚胎發(fā)育的影響

BRDT僅在睪丸組織中表達，調控精原細胞的減數(shù)分裂及其后續(xù)的基因組重組。在敲除基因的雄性小鼠中，精子數(shù)量顯著減少同時伴有異常形態(tài)[23,24]。BRDT是BET蛋白家族中唯一擁有與BRD4相似CTD的蛋白[25]，BRDT能夠和BRD4一樣募集正性轉錄延伸因子b (positive transcription elongation factor b, P-TEFb)，促進多種生精基因的表達(圖2A)。因此，也將BRDT稱為“BRD4樣的組織特異性類似物”[26～29]。減數(shù)分裂開始后，BRDT識別并結合睪丸特異性基因的轉錄起始位點(transcription start site, TSS)區(qū)域。通過募集P-TEFb，推動靶基因進入轉錄延伸階段，促進基因表達[27]。之后，精子為了達到受精的目的，會進行結構上的特化，例如過渡蛋白(transition protein, TP)和魚精蛋白替換組蛋白[30]。BRDT識別并結合到高乙?；慕M蛋白上，隨后相鄰BRDT分子“擠壓”染色體，促使組蛋白脫落并被過渡蛋白和魚精蛋白替換[27]。BRDT通過輔助魚精蛋白對組蛋白替換，促進精子細胞核中染色體濃縮，增強精子的靈活性并保護內部遺傳物質。

BRD4是BET家族蛋白中研究最清晰的一個成員。BRD4含有1362 aa，屬于長亞型，其結構主要包括2個BDs、1個CTD和1個ET (圖1)。通過可變剪接還可產(chǎn)生1個722 aa的短亞型a。該亞型保留了2個BDs，但缺少CTD。目前還發(fā)現(xiàn)第3種亞型，即短亞型b，其結構類似于短亞型a，但另外含有76 aa的CTD[31,32]?；蛟缭谥踩肭芭咛ブ芯烷_始表達，維持著早期胚胎正常的結構和功能[33～35]。在植入前胚胎中抑制BRD4后，盡管仍然能夠發(fā)育到囊胚但表現(xiàn)出嚴重的發(fā)育遲緩[33]。在植入后胚胎中，基因完全敲除小鼠胚胎，由于內細胞團(inner cell mass, ICM)的退化，導致胚胎在E6天時死亡；半敲除小鼠胚胎雖然可以出生，但在出生前后均表現(xiàn)出嚴重的生長缺陷，同時伴有顱骨畸形、皮下脂肪缺失、白內障等器官病變[34]。

最初發(fā)現(xiàn)BRD2時，認為其是人類細胞中的核激酶，通過與多個核轉錄因子E2Fs結合調控細胞周期基因表達[36～38]。目前發(fā)現(xiàn)BRD2還可以調控胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關基因。在E9.5天小鼠胚胎的前腦、中腦以及后腦中均可檢測到高水平的BRD2[39]。而基因缺失的小鼠胚胎表現(xiàn)出神經(jīng)管閉合缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩以及細胞增殖能力下降等缺陷，并在E12.5天左右死亡[40]。BRD2通過與E2Fs相互作用，還可以對細胞周期基因、和進行調控，促進G1期向S期過渡[41]。作為BET家族成員，BRD2和BRD4在功能上具有相似之處。LeRoy等[42]研究發(fā)現(xiàn)，BRD2通過引導RNA聚合酶II(Pol II)定位于高乙?；霓D錄位點，也可以對mRNA、microRNA的轉錄進行調控[42](圖2B)。

圖1 BET蛋白家族4個主要成員的分子結構

數(shù)字代表每個已知結構域的氨基酸位點。BD1、BD2為兩個溴結構域，ET為超末端家族，CTD代表BRD4和BRDT末端的羧基區(qū)域。

在BET蛋白家族成員中，BRD2和BRD3具有更高的相似性。都通過不依賴P-TEFb的方式與Pol II結合，調控胚胎干細胞(embryonic stem cell, ESC)相關基因的表達[39,43](圖2B)。在造血系統(tǒng)發(fā)育過程中，BRD3與GATA1結合，并被募集到多個紅系成熟相關基因上，促進紅系分化[43]。干擾BRD3和GATA1結合后，不僅會顯著降低這兩種蛋白在紅系基因上的富集，還會影響GATA1介導的紅系成熟[44]。然而，大量負向轉錄因子和染色體重構蛋白，如核小體重構復合體(nucleosome remodeling complex, NuRD)，也會優(yōu)先同BRD3進行結合[43]。BRD3與NuRD間的相互作用，甚至對GATA1介導的紅系成熟也會產(chǎn)生影響[44,45]。因此，BRD3雖然能夠和GATA1一起促進造血系統(tǒng)發(fā)育，但也可以與許多負向調控因子結合，干擾GATA1介導的紅系發(fā)育。綜上所述，BRD3在胚胎發(fā)育過程中具有復雜的功能，一方面維持著造血系統(tǒng)的正常發(fā)育；另一方面，可能也干擾多種基因的表達，抑制細胞增殖。

3 BRD4對胚胎發(fā)育的調控機制

3.1 BRD4與靶基因轉錄

作為表觀“閱讀器”，BRD4通過BDs識別并結合乙?；稽c。隨后，BRD4發(fā)揮組蛋白乙酰轉移酶(HAT)活性，與其他表觀修飾酶一起促進核小體解聚[46,47]。隨著核小體解離，BRD4進入到“開放”的染色質中，同增強子、啟動子、TSS處乙?；慕M蛋白結合并發(fā)揮支架作用。在這些組蛋白位點，BRD4募集大量功能復合物，例如轉錄中介體(mediator, MED)、轉錄因子以及Pol II等，進而維持基因的正常表達[48,49]。BRD4利用CTD結合P-TEFb，磷酸化Pol II的第五位絲氨酸(Ser5)，促進轉錄啟動[50,51]。在轉錄因子的輔助下，Pol II向TSS移動。到達TSS下游約100 bp處時，停滯于此處[52,53]。此時，BRD4結合并活化P-TEFb，磷酸化Pol II的第二位絲氨酸(Ser2)，促進Pol II釋放，使轉錄進入延伸階段[53](圖2A)。BRD4以這樣的方式活化多能性基因，維持ESCs的自我更新能力和多能性。相反，干擾表達后，小鼠植入前胚胎中以為代表的多能性基因表達顯著下降。這些干擾了表達的胚胎盡管仍可以發(fā)育到囊胚且保持較為正常的形態(tài)特征，但胚胎發(fā)育遲緩且ICM的大小較正常顯著縮小[33]?？傊?，BRD4對多能性基因的轉錄具有強大的調控作用，對維持哺乳動物胚胎的正常發(fā)育不可或缺。

圖2 BET蛋白推進轉錄模式圖

A：BRD4和BRDT推進轉錄模式圖。當Pol II在TSS附近暫停后，BRD4和BRDT依靠分子末端的羧基結構域(CTD)募集并結合正性轉錄延長因子b (P-TEFb)，促進Pol II中第二位絲氨酸(Ser2)磷酸化。與此同時，BRD4還可以與超級增強子(super enhancer, SEs)結合，并募集轉錄中介體(mediator, MED)和P-TEFb的催化亞基CDK9。BRD4和BRDT通過以上方式推動Pol II釋放，并使轉錄進入延長階段；B：BRD2和BRD3推進轉錄模式圖。BRD2和BRD3作為Pol II伴侶，識別基因組上乙?；慕M蛋白并幫助Pol II結合到基因組上促進轉錄。

3.2 BRD4與超級增強子

BRD4還可以結合在基因組中的一些“特殊區(qū)域”上。這些區(qū)域跨越的長度以及含有的轉錄因子密度遠超一般增強子。一般增強子長度約為100 bp，而這些區(qū)域增強子的長度可達到近50 kb。因此，將這些功能遠超一般增強子的“特殊區(qū)域”稱作超級增強子(super enhancer, SEs)[54]。SEs內部含有大量由BRD4、Mediator、轉錄因子、乙酰化組蛋白等成員組裝而成的增強子元件，因此可以輔助靶基因產(chǎn)生更高的轉錄水平[55]。Whyte等[56]最初在ESC中的多能性基因上發(fā)現(xiàn)SEs結構，這些SEs通過促進多能性基因表達，維持ESC的干性特征。

在ESC中，BRD4結合到多能性基因(例如和)的SEs內部，發(fā)揮“支架”作用并募集Mediator來輔助干性基因的轉錄。除此之外，當BRD4位于SEs中時，它還可以募集并結合P-TEFb的成員—細胞周期依賴蛋白激酶9 (CDK9)，促進靶基因進入轉錄延伸階段[57,58](圖2A)。當抑制BRD4后，其不再同核心多能性基因的SEs結合，造成大量Mediator (例如MED1和MED12)無法結合到SEs上，引起多能性基因轉錄受限。除此之外，抑制BRD4后，ChIP分析還發(fā)現(xiàn)，啟動子和SEs中的CDK9大量丟失，Pol II在TSS區(qū)域停滯，基因體中的Pol II數(shù)量顯著下降。此時，這些多能性基因無法進入到轉錄延伸階段，最終導致ESC干性丟失，且易于分化[57]。

3.3 BRD4與有絲分裂

BRD4通過促進早期胚胎細胞有絲分裂來維持胚胎正常的體積和重量。在有絲分裂過程中，大量基因被暫時沉默。此時，轉錄因子從染色體上解離，而BRD4是少數(shù)仍可與染色體結合的蛋白分子。在小鼠胚胎成纖維細胞(mouse embryonic fibro-blasts, MEF)有絲分裂中，BRD4識別并結合M/G1期基因[59,60]，誘導BRD4結合區(qū)域周圍的染色體解聚，促進DNA復制，推動細胞從G1期進入M期[61]。當細胞進入有絲分裂后，基因轉錄被關閉，但大量的H4K5ac作為有絲分裂后重建轉錄的基因“標簽”而被保留下來。有絲分裂結束后，子代細胞中的BRD4識別并結合基因組上的H4K5ac，促使結合的基因位點“開放”。之后BRD4進一步募集相應的轉錄復合物，例如CDK9、Pol II等，使靶基因以更高效的水平恢復轉錄[26]。因此，該過程也被稱為BRD4介導的“轉錄記憶”。

在其他一些細胞系中，例如HeLa細胞以及NIH3T3細胞，還發(fā)現(xiàn)BRD4通過負向調控SPA-1促進G2期向M期的轉變，或者促進Aurora B激酶的表達來推動有絲分裂后期染色體分離和胞質分裂[62,63]。在HeLa細胞和NIH3T3細胞中敲除基因后，不僅會使細胞阻滯在G1期，還導致細胞衰老和凋亡[34,64,65]。雖然該機制在ESC中還未得到驗證，但當部分敲除基因后，小鼠胚胎在E10天時，其平均體重顯著低于野生型小鼠，多種器官的重量和MEF增殖率也顯著降低和下降[34]。表明BRD4可以通過調控有絲分裂，維持胚胎正常的生長發(fā)育。

4 BET家族與iPSC重編程

BET蛋白家族對生物體的生長發(fā)育具有廣泛的調控作用，iPSC重編程作為正常分化發(fā)育的一個逆向過程，BET蛋白在該過程中可能也占據(jù)著重要地位。iPSC由Yamanaka于2006年提出，通過過表達、、、(OSKM)可以實現(xiàn)將體細胞重編程為iPSC。然而從體細胞跨越到iPSC不是一蹴而就的，其內部包含著多個事件依次有序的發(fā)生以及不同分子間的相互作用[66,67]。目前對于BET蛋白家族在iPSC重編程中的研究還處于探索階段，且主要局限于BRD4。在ESC中，BRD4介導的Pol II釋放對多能性基因的轉錄至關重要[48]。在OSKM誘導的重編程中也存在類似機制，體細胞重編程依賴著眾多多能性基因的重新表達，例如、、、等。這些多能性基因在轉錄過程中，Pol II同樣會在TSS附近停滯。BRD4通過CTD募集并活化P-TEFb，促進Pol II釋放，有利于多能性基因表達[68]。當在重編程晚期使用JQ1 (BET蛋白家族抑制劑)抑制BRD4后，具有完全多能性的iPSC克隆數(shù)量顯著減少，同時伴有多能性基因表達下降[68]。相反，在MEF中過表達BRD4后，iPSC的建系效率明顯增加，表明BRD4調控著iPSC重編程的正常進行。

除了促進Pol II釋放，BRD4通過與眾多ESC特異性基因的SEs (ES-SEs)結合也能夠推動重編程的進行。在C/EBPα和OSKM介導的高效重編程中，BRD4、MED1、CDK9的表達水平顯著升高，并形成BRD4-MED1-CDK9復合物[69]。C/EBPα將其募集到ES-SEs上，通過促進染色體重構、推動Pol II釋放等作用，增強多能性基因轉錄并促進iPSC重編程[69]。相反，如果在重編程前用JQ1和C/EBPα同時處理細胞，或在隨后的重編程中同時添加OSKM和JQ1，重編程效率將顯著降低[69]。其原因可能是JQ1使BRD4從染色體上脫落，導致C/EBPα無法順利將BRD4募集到多能性基因上。

除了上調多能性基因的表達，BRD4可能還通過抑制譜系分化基因來維持多能性。受BRD4調控的不僅能夠維持多能性，還可以阻遏神經(jīng)外胚層基因的表達，將ESC維持在未分化狀態(tài)[70]。抑制BRD4后，表達相應下調，此時ESCs易于向神經(jīng)外胚層細胞分化。相反，在接受BET抑制劑處理后的ESCs中過表達，可以再次抑制上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和神經(jīng)外胚層標記的誘導[57]。這些結果表明BRD4一方面維持著多能性基因的表達，另一方面還抑制一些促分化基因或譜系特異性基因的表達，維持ESC的未分化狀態(tài)。敲除基因后，未分化細胞減少，同時伴有滋養(yǎng)層標志基因和上調[33]。雖然目前只在ESCs中驗證了這一現(xiàn)象，還未在iPSC中得到直接證據(jù)，但iPSC和ESCs極為相似，因此我們有理由相信，這可能也是BRD4維持iPSC多能性的潛在機制。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)在重編程早期，通過使用JQ1抑制BET蛋白可以幫助許多體細胞基因關閉，從而促進重編程效率[71]。然而，目前并無直接證據(jù)確定是何種BET蛋白調控這一過程。因此，我們猜測在iPSC重編程過程中，早期抑制BRD4可以輔助體細胞基因關閉，而在中晚期過表達BRD4則有利于抑制譜系基因轉錄，促進多能性基因表達，提高重編程效率。

除了BRD4，還發(fā)現(xiàn)其他一些BET蛋白在重編程中也發(fā)揮著重要作用。Yamanaka[72]曾提出重編程只會發(fā)生在細胞群體中少數(shù)具有特定傾向的細胞中，這些具有特定傾向的細胞被稱為“精英細胞”。因此，重編程效率的高低一定程度上取決于“精英細胞”的數(shù)量。BRD3R是BRD3的一個亞型，在重編程早期階段，BRD3R可以上調有絲分裂相關基因的表達，顯著增加“精英細胞”的數(shù)量從而促進重編程[73]。有絲分裂活躍的細胞具有更高的重編程效率[74,75]，可能是因為在有絲分裂過程中眾多體細胞相關轉錄因子從染色體上解聚，為多能性轉錄因子提供了更多與靶基因結合的機會。BRD3R通過促進有絲分裂可能也為相關轉錄因子提供了結合位點，促進多能性基因表達。

5 結語與展望

BET蛋白家族含有4個成員：BRD2、BRD3、BRD4和睪丸特異性的BRDT，它們都擁有相似的BDs。通過BDs，BET蛋白識別并結合基因組上乙?；稽c。BET蛋白家族具有廣泛的生物學功能，參與生物體多種不同的生理和病理過程。盡管每個成員調控的過程不同，但每種蛋白都發(fā)揮著不可替代的作用。BRD4是目前研究最廣泛的一個成員，通過多種機制確保胚胎穩(wěn)定而有序地發(fā)育。當BRD4缺失或者功能異常時，將導致胚胎早期致死。除此之外，目前發(fā)現(xiàn)BRD3同rDNA可能也有潛在關系。核糖體是細胞蛋白質合成的主要場所，其功能依賴于rDNA的表達。一旦rDNA的表達受到抑制，會嚴重影響蛋白質的合成，威脅細胞的生存和增殖。當使用BET抑制劑JQ1后，BRD3同rDNA結合，抑制rRNA的轉錄[43]，干擾蛋白質合成。Leroy等[43]研究表明BRD3具有抗增殖作用，很可能與其對rDNA的抑制相關。BRD3具體是如何調控哺乳動物的胚胎發(fā)育？各通路之間是如相互拮抗或協(xié)同？還需要更多研究。

BRD4可通過促進Pol II暫停后釋放、結合多能性基因的SEs等來推動重編程。但目前并未探究過BRD4是否可以通過調控細胞周期來促進重編程。已有研究證實活躍的有絲分裂能夠有力地推動重編程[74,75]，且已發(fā)現(xiàn)同為BET蛋白家族成員的BRD3R可以通過活化有絲分裂來促進重編程。那么，同樣具有活化有絲分裂作用的BRD4是否也可以通過這一機制來促進重編程呢？另外，在許多腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，上游結合因子(upstream binding factor 1, UBF)結合到rDNA上后，會與LYAR形成復合物并募集BRD4。通過BRD4的乙?；饔?，促進RNA Pol I介導的rDNA轉錄[76]。該結果表明，BRD4除了已知的功能外，其對rDNA可能也具有調控作用。本實驗室以往的研究表明，rDNA的轉錄活性對核移植胚胎的早期發(fā)育以及iPSC重編程過程均有重要影響[77,78]。因此，我們猜測在iPSC誘導過程中，BRD4也許能夠通過活化rDNA來促進重編程過程。對BET家族在體細胞重編程中作用的探索不僅對再生醫(yī)學、藥物研究等眾多領域的發(fā)展有著重要意義，同時也為iPSC在臨床上的應用奠定基礎。

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Epigenetic “reader” BET proteins regulate mammalian development and iPSC reprogramming

Zhijing Zhang, Yu Qiao, Yuchen Sun, Lei Lei

As an epigenetic “reader”, bromodomain and extra-terminal (BET) proteins play a vital role in mammalian development. Each member in the BET family regulates precisely the related genes and promotes the differentiation and development of early embryos specifically through recognizing a variety of epigenetic modifications and recruiting corresponding functional complexes. In addition, with the development of induced pluripotent stem cell (iPSC) technology, accumulating evidence have found that BET family proteins may also play a pivotal role in the iPSC reprogramming. In this review, we summarize the function of the BET family proteins in mammalian development and iPSC reprogramming from recent literatures and speculate new mechanisms of the BET family proteins in regulating reprogramming.

BET proteins; mammalian development; induced pluripotent stem cell (iPSC)

2021-06-30;

2021-08-23;

2021-11-08

國家自然科學基金項目(編號：31671545)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 31671545)]

張祉靖，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：人體解剖學與組織胚胎學。E-mail: cdzzj1998@163.com

雷蕾，博士，教授，研究方向：干細胞與胚胎發(fā)育。E-mail: lei086@ems.hrbmu.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-232

(責任編委: 李海濤)