段紹杰, 劉尊敬, 陳佳良, 姚樹坤

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 北京 100029； 2 中日友好醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科， b.消化內(nèi)科， 北京 100029；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100015

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在排除長(zhǎng)期大量飲酒和其他明確肝病基礎(chǔ)上，表現(xiàn)為5%以上肝細(xì)胞脂肪變的一種病理綜合征，其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體脂肪蓄積導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)等環(huán)節(jié)密切相關(guān)[1]。近年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)改變，NAFLD的患病率迅速攀升并呈年輕化趨勢(shì)，本病除了可以向肝炎、肝硬化、肝癌等不斷進(jìn)展，還會(huì)影響糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展，嚴(yán)重危害健康，因此早期預(yù)測(cè)篩查NAFLD并及時(shí)干預(yù)很有必要[2-3]。脂質(zhì)蓄積指數(shù)(LAP)和內(nèi)臟脂肪指數(shù)(VAI)是基于腰圍(WC)、BMI以及血脂指標(biāo)計(jì)算轉(zhuǎn)化得出的新型體脂指標(biāo)，能夠較好的反應(yīng)個(gè)體脂肪分布及內(nèi)臟脂肪蓄積程度，與2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等密切相關(guān)，并且相較于傳統(tǒng)體脂指標(biāo)有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[4]。然而目前國內(nèi)對(duì)LAP、VAI與NAFLD的相關(guān)性研究較少，其對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值也有待進(jìn)一步評(píng)估。因此，本研究分析探討了LAP、VAI與NAFLD的相關(guān)性，并評(píng)估其對(duì)NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為NAFLD的預(yù)防及診斷提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)納入從2018年9月—2019年5月在北京中日友好醫(yī)院體檢中心進(jìn)行健康體檢的708例受試者，其中確診為NAFLD者426例，非NAFLD者282例。NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[5],根據(jù)超聲提示肝臟前場(chǎng)回聲增強(qiáng)(明亮肝)、遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減以及肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清楚等特征診斷脂肪肝。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥18歲；(2)影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室資料完整并能按要求完成調(diào)查問卷及人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)采集者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)妊娠或哺乳期婦女；(2)合并嚴(yán)重的腦、心、肺、腎、血液系統(tǒng)疾病，精神疾病，感染性疾病及惡性腫瘤者；(3)因藥物、酒精、自身免疫等其他因素所導(dǎo)致脂肪肝或肝損害者。

1.4 研究資料采集 采用標(biāo)準(zhǔn)化流程問卷收集受試者性別、年齡、既往史等基本信息，測(cè)量身高、體質(zhì)量、WC、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，并通過體檢中心電子數(shù)據(jù)庫獲取ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖(FBG)、血尿酸(SUA)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)?；谏鲜鲋笜?biāo)分別計(jì)算BMI、LAP[男：(WC-65)×TG；女:(WC-58)×TG]、VAI[男：WC/(39.68+1.88×BMI)×TG/1.03×1.31/HDL-C;女：WC/(36.58+1.89×BMI)×TG/0.81×1.52/HDL-C]。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)北京中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)： 2018-110-K79-1，均獲得受試者同意。

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析 NAFLD組平均年齡顯著高于非NAFLD組(P<0.001)，男性患病率(75.6% vs 62.1%)以及有吸煙史(33.6% vs 22.3%)亦顯著高于非NAFLD組(P值均<0.01)。此外，NAFLD組的LAP、VAI、WC、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA水平均顯著高于非NAFLD組，而HDL-C水平顯著低于非NAFLD組(P值均<0.001)(表1)。

2.2 不同LAP、VAI水平與NAFLD的關(guān)系 根據(jù)LAP、VAI四分位水平分組，比較不同LAP(L1:<26.78；L2:26.78～44.37；L3:44.37～74.39；L4：≥74.39)和VAI(V1:<1.14；V2:1.14～1.81；V3:1.81～2.93；V4：≥2.93)分組中NAFLD的分布情況。不同 LAP四分位水平分組中NAFLD分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=215.491，P<0.001)，不同VAI四分位水平分組中NAFLD分布差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=152.312，P<0.001)，隨著LAP和VAI水平的增高，NAFLD的占比逐漸增高(表2)。進(jìn)一步采用Cramer’s V系數(shù)評(píng)估LAP、VAI水平與NAFLD的相關(guān)性強(qiáng)度，結(jié)果顯示，Cramer’s V(LAP)=0.552，說明LAP水平與NAFLD占比呈高強(qiáng)度正相關(guān)；Cramer’s V(VAI)=0.464，說明VAI水平與NAFLD占比呈中等強(qiáng)度正相關(guān)。

表1 受試者基線資料分析

2.3 LAP、VAI與各生化指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)分析顯示LAP、VAI與ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、SBP、SDP呈正相關(guān)，而與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P值均<0.001)(表3)。

2.4 不同LAP、VAI水平NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的logistic回歸分析 以L1組為參考，在校正性別、年齡的條件下，L2、L3、L4組NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值分別為6.405、15.622、36.971，且P值均<0.001。進(jìn)一步調(diào)整吸煙、WC、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、SUA等危險(xiǎn)因素后，L4組NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍為L(zhǎng)1組的8.811倍(P<0.001)。同理，在調(diào)整各危險(xiǎn)因素后，V4組NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍為V1組的5.967倍(P<0.001)(表4)。

2.5 不同性別受試者各體脂指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線 繪制不同性別受試者LAP預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線(圖1)。不同性別受試者LAP、VAI、WC、BMI的AUC均大于0.7，說明各指標(biāo)對(duì)NAFLD均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,其中女性LAP、VAI、WC、BMI的最佳臨界值分別為35.62、1.569、85.75 cm、24.59 kg/m2，男性LAP、VAI、WC、BMI的最佳臨界值分別為50.88、1.559、93.25 cm、26.35 kg/m2。

采用Z檢驗(yàn)對(duì)不同性別各預(yù)測(cè)指標(biāo)的AUC進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示，女性亞組LAP、VAI、WC對(duì)NAFLD預(yù)測(cè)的AUC均顯著高于男性亞組，Z值分別為3.173、2.053、2.397，P值分別為0.002、0.040、0.027。而同一性別亞組內(nèi)，各指標(biāo)的AUC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值>0.05)(表5)。

表2 LAP及VAI四分位水平分組中NAFLD的分布情況

表3 LAP、VAI與各生化指標(biāo)的相關(guān)性

2.6 不同體質(zhì)量亞組各體脂指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線 根據(jù)BMI水平，將受試者分為超重和肥胖亞組(BMI≥24kg/m2)、體質(zhì)量正常及偏瘦亞組(BMI<24 kg/m2)，繪制兩亞組各體脂指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線(圖2)。結(jié)合表6可知，兩個(gè)亞組的LAP、VAI預(yù)測(cè)NAFLD的AUC均>0.7，說明有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中，超重和肥胖亞組LAP、VAI最佳臨界值分別為50.91、1.562；體質(zhì)量正常及偏瘦亞組LAP、VAI最佳臨界值分別為21.93、1.134。

表4 不同LAP、VAI水平NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的logistic回歸分析

采用Z檢驗(yàn)對(duì)不同體質(zhì)量亞組各預(yù)測(cè)指標(biāo)的AUC進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示，在超重和肥胖亞組內(nèi)，LAP對(duì)NAFLD預(yù)測(cè)的AUC均顯著高于WC和BMI，Z值分別為2.226、2.557，P值分別為0.026、0.011；而在體質(zhì)量正常及偏瘦亞組內(nèi)，各指標(biāo)的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。在兩亞組之間比較，體質(zhì)量正常及偏瘦亞組WC的AUC顯著高于超重和肥胖亞組(Z=2.529，P=0.011)，但LAP、VAI、BMI的AUC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表6)。

3 討論

近年來，LAP和VAI作為新型體脂指標(biāo)，受到越來越多的學(xué)者關(guān)注，關(guān)于二者與NAFLD的相關(guān)性研究，前人也做了初步研究探索[6-7]。例如，Dai等[8]對(duì)40 459例年齡≥18歲的受試者研究發(fā)現(xiàn)，LAP與NAFLD的患病率以及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，并且對(duì)NAFLD的診斷具有良好準(zhǔn)確性，男性和女性的AUC分別為0.843(95%CI：0.837～0.849)和0.887(95%CI：0.882～0.892),臨界值分別為30.5和23.0。韓國學(xué)者研究[9]發(fā)現(xiàn)，LAP對(duì)肥胖癥兒童NAFLD也有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUC=0.698，P=0.002)，最佳臨界值為42.7，并指出ALP與胰島素抵抗以及空腹胰島素、尿酸水平等密切相關(guān)。而對(duì)于VAI與NAFLD的關(guān)系，既往研究頗具爭(zhēng)議。例如，Okamura等[10]對(duì)8399例(男性3773例和女性4626例)受試者進(jìn)行歷史隊(duì)列研究指出，VAI可以預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)生率。Xu等[11]研究也表明，VAI水平是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，VAI水平與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系。但Vongsuvanh等[12]研究指出，在NAFLD中VAI與脂肪變性、炎癥或纖維化無關(guān)，在區(qū)分脂肪變性和脂肪性肝炎方面，VAI并不比WC更好。而本研究結(jié)果顯示，NAFLD與LAP和VAI水平呈正相關(guān)，隨著LAP和VAI四分位數(shù)水平的增高，NAFLD的占比逐漸增高，在調(diào)整各危險(xiǎn)因素后，L4組NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍為L(zhǎng)1組的8.811倍，V4組NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍為V1組的5.967倍，并且結(jié)合Cramer’s V系數(shù)可知，LAP與NAFLD的相關(guān)性程度略高于VAI。此外，由Pearson相關(guān)系數(shù)分析可知，LAP和VAI與ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、SBP、SDP等NAFLD的危險(xiǎn)因素均呈正相關(guān)，而與NAFLD的保護(hù)因素HDL-C呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示了LAP和VAI與NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

圖1 不同性別受試者各體脂指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

圖2 不同體質(zhì)量受試者各體脂指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

表5 不同性別受試者各指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線的結(jié)果分析

表6 不同體質(zhì)量亞組各指標(biāo)預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線的結(jié)果分析

由于NAFLD的患病率升高及其危害性，人們愈發(fā)認(rèn)識(shí)到對(duì)NAFLD早期篩查的重要性，近年來國內(nèi)外學(xué)者在NAFLD的預(yù)測(cè)診斷模型研究方面做出了諸多探索，其中國內(nèi)比較有代表性的包括脂肪性肝病指數(shù)[13]、NAFLD篩查評(píng)分[14]和NAFLD嶺回歸評(píng)分[15]等模型，但多數(shù)仍處于研究階段且缺乏外部驗(yàn)證，不能廣泛應(yīng)用于臨床，而臨床CT、MRI、肝活檢等檢查因?yàn)閮r(jià)格高昂、患者接納度低等原因不適用于人群篩查。本研究評(píng)估了不同性別和體質(zhì)量亞組的LAP、VAI對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，并將其與傳統(tǒng)肥胖指標(biāo)WC和BMI作比較。由ROC曲線結(jié)果分析可知，不同性別和體質(zhì)量亞組中LAP、VAI預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生的AUC均>0.7，說明LAP、VAI在不同性別和體質(zhì)量亞組中對(duì)NAFLD的發(fā)生均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中，對(duì)性別亞組分析顯示，女性受試者LAP、VAI預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生的AUC均顯著高于男性受試者，且對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度也更高，說明LAP和VAI對(duì)女性NAFLD的預(yù)測(cè)能力更佳。值得注意的是，本研究中男性和女性LAP預(yù)測(cè)NAFLD的最佳臨界值分別為50.88和35.62，與Dai等[8]研究結(jié)果相比略有差異，可能由于納入人群及樣本量差異導(dǎo)致。同理，對(duì)體質(zhì)量亞組分析可知，在超重和肥胖亞組中，LAP對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于WC和BMI，而在體質(zhì)量正常及偏瘦亞組內(nèi)各指標(biāo)對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)能力無顯著差異。但是，對(duì)組間比較發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量正常及偏瘦亞組WC的AUC顯著高于超重和肥胖亞組，并且當(dāng)腰圍達(dá)到最佳臨界值水平80.5 cm時(shí)，靈敏度高達(dá)96.8%，此時(shí)漏診率最低，可能更有利于NAFLD的預(yù)防篩查，具有重要臨床意義。

眾所周知，WC和TG水平升高是內(nèi)臟型肥胖和血脂異常的主要臨床表現(xiàn)，對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展有重要影響。研究[16]表明，內(nèi)臟型肥胖和血脂異常會(huì)加重肝臟脂肪沉積，使肝臟合成TG增加，加重脂質(zhì)代謝紊亂，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid，F(xiàn)FA)釋放入血，干擾葡萄糖代謝并導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，引起或加重IR。此外，肥胖狀態(tài)下脂肪組織異常擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致脂肪組織缺氧，并使脂肪細(xì)胞分泌脂肪因子水平異常，進(jìn)而通過影響血管功能及新生、激活炎癥信號(hào)通路等途徑，引起機(jī)體慢性炎癥，促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展[17]。而LAP由WC和TG組合計(jì)算轉(zhuǎn)化而來，其與NAFLD的顯著相關(guān)性及良好的預(yù)測(cè)價(jià)值也在本研究中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。相較于既往NAFLD預(yù)測(cè)診斷模型，本研究論述的LAP、VAI以及WC、BMI指標(biāo)便捷實(shí)用，成本較低，更容易獲取和推廣應(yīng)用，且對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)診斷各有優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該在不同臨床場(chǎng)景及亞組分析中參考各指標(biāo)的最佳臨界值，聯(lián)合各個(gè)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)，綜合提高對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)診斷能力。

綜上，本研究證實(shí)了NAFLD與LAP、VAI水平呈正相關(guān)，隨著LAP、VAI水平升高，NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)亦增高；LAP、VAI在不同性別和體質(zhì)量亞組中對(duì)NAFLD的發(fā)生均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，且對(duì)女性NAFLD的預(yù)測(cè)能力更佳，值得臨床推廣應(yīng)用。當(dāng)然，本研究也存在一定不足之處，作為橫斷面研究，樣本量較小且來源于單中心，未來仍需多中心、多樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，2020年4月，國際脂肪肝專家小組建議將NAFLD改名為代謝相關(guān)脂肪性肝病，并指出其診斷標(biāo)準(zhǔn)與飲酒量無關(guān)[18]。而本研究在設(shè)計(jì)之初，根據(jù)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)納入NAFLD組的受試者已排除過量飲酒史。未來可以放寬對(duì)受試者飲酒量的納入要求，進(jìn)而全面探討LAP、VAI對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病的預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：段紹杰、姚樹坤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；段紹杰、陳佳良進(jìn)行數(shù)據(jù)收集整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并撰寫論文；姚樹坤、劉尊敬進(jìn)行論文修訂、質(zhì)量控制及審校。