中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會

1 概述

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一種多灶性膽管狹窄和進(jìn)展期肝病為特征的少見疾病。PSC臨床表現(xiàn)多樣，病程多變，在排除其他病因后，PSC診斷主要依賴膽管影像學(xué)和肝臟組織病理學(xué)。PSC患者常合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，且患膽管癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險顯著增加。目前尚無有效治療PSC的藥物，肝移植是唯一有效的治療方法。由于治療手段有限，PSC患者的早期診斷、評估和監(jiān)測具有重要意義。

1.1 指南涵蓋的范圍和目的 2015年我國第一個《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識》發(fā)布。近年來，PSC的研究進(jìn)展為該病的臨床診治提供了一些新的證據(jù)。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會自身免疫性肝病學(xué)組組織相關(guān)專家對近年來的研究證據(jù)進(jìn)行評估，在2015年共識意見基礎(chǔ)上制定了本指南。本指南涵蓋的臨床問題包括：PSC的定義、流行病學(xué)、病理生理學(xué)、臨床診斷、治療、特殊情況處理、預(yù)后等問題，也包括IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)的診治原則(附件1)。本指南旨在為我國醫(yī)務(wù)工作者在診治時提供參考和指導(dǎo)，不應(yīng)作為患者診治的強(qiáng)制性規(guī)范。醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況、醫(yī)療資源可及性、患者的治療意愿等制定個體化合理診療方案。本指南不適用于無臨床醫(yī)學(xué)教育背景的普通公眾。

1.2 制定指南的人員和方法 參與本指南撰寫的專家專業(yè)領(lǐng)域包括：消化病學(xué)、肝病學(xué)、風(fēng)濕免疫學(xué)、外科學(xué)、傳染病學(xué)、病理學(xué)及循證醫(yī)學(xué)等。指南制定過程未征集患者、醫(yī)療保險人士、社會公眾的觀點(diǎn)及意愿。本指南發(fā)布之前邀請國內(nèi)消化病學(xué)、內(nèi)鏡學(xué)、肝病學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)、檢驗學(xué)、藥學(xué)以及循證醫(yī)學(xué)等專家進(jìn)行了外部評審。

參與本指南制定的專家對2021年8月以前的PubMed、Medline、Cochrane、Embase等外文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普等中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索。檢索采用英文主題詞為“primary sclerosing cholangitis，autoimmune pancreatitis，IgG4，autoimmune overlap syndrome，cholangiocarcinoma”等。流行病學(xué)、診斷、治療等方面的關(guān)鍵詞為“prevalence，incidence，ursodeoxycholic acid，serum marker，ERCP，MRCP，immunosuppressant，steroids，liver transplantation”等。中文關(guān)鍵詞為“膽管炎、硬化性膽管炎、IgG4”等。指南制定相關(guān)專家對檢索文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)性評估。將Meta分析、隨機(jī)對照研究、非對照研究、觀察研究、隊列研究、病例報告、共識意見、專家觀點(diǎn)納入本指南的參考文獻(xiàn)。

指南制定過程遵循Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation(AGREE)instrument Ⅱ(www.agreetrust.org)標(biāo)準(zhǔn)。證據(jù)等級評估采用GRADE標(biāo)準(zhǔn)(表1)。指南的推薦意見基于最高等級的研究數(shù)據(jù)。當(dāng)無高質(zhì)量研究或者研究結(jié)論不確定時，本指南的推薦意見基于已發(fā)表的專家共識意見和本指南制定專家組的一致意見，同時也結(jié)合我國臨床診治現(xiàn)狀，考慮了相關(guān)診療措施在我國的有效性和可及性。本指南的推薦意見主要基于歐美國家的資料，我國和亞洲其他國家的相關(guān)研究資料較少，因此具有一定局限性。臨床研究在不斷更新，新的藥物和臨床試驗結(jié)果將不斷出現(xiàn)，建議每5年左右對指南進(jìn)行更新。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦強(qiáng)度等級

2 流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

2.1 流行病學(xué) PSC患病率和發(fā)病率存在區(qū)域差異性。最早PSC的流行病學(xué)資料來源于北美(1976年—2000年)發(fā)病率為0.9/10萬～1.3/10萬，其中女性0.54/10萬，男性1.25/10萬[1]。2019年英國胃腸病學(xué)會(BSG)報道北歐的PSC發(fā)病率與北美比較接近，為0.91/10萬～1.3/10萬，小膽管型PSC發(fā)病率約為0.15/10萬[2]。近年來的數(shù)據(jù)顯示，北歐和北美的PSC患病率達(dá)3.85/10萬～16.2/10萬，有逐年增高趨勢[3]。亞洲的流行病學(xué)資料來源于新加坡和日本，分別報道PSC患病率為1.3/10萬、0.95/10萬，低于歐洲和北美國家[4-5]。PSC好發(fā)于男性，約占2/3，PSC平均確診年齡為20～57歲，發(fā)病年齡呈雙峰性，兩個發(fā)病高峰分別為15歲和35歲左右[6]。我國尚缺乏PSC的流行病學(xué)資料。

2.2 發(fā)病機(jī)制及分類 PSC是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥及膽管纖維化改變導(dǎo)致多灶性膽管狹窄、慢性膽汁淤積的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為，PSC是遺傳、環(huán)境、免疫、膽汁酸代謝及腸道菌群等多種因素共同參與所致[7-15]。PSC具有遺傳易感性，目前已經(jīng)確定有20多個PSC遺傳易感位點(diǎn)，但遺傳因素對PSC發(fā)病的影響僅不到10%，環(huán)境因素的影響高達(dá)50%以上；腸肝軸的交互作用在PSC發(fā)病中也發(fā)揮一定作用，其中腸黏膜屏障障礙、菌群失調(diào)、免疫交互作用等參與了PSC發(fā)??；膽汁酸穩(wěn)態(tài)失衡、膽管黏膜屏障受損、反應(yīng)性膽管細(xì)胞激活等是膽管損傷的病理生理基礎(chǔ)；PSC患者膽管周圍存在反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，以T淋巴細(xì)胞為主，免疫紊亂也是PSC的發(fā)病機(jī)制之一。以上多種因素導(dǎo)致膽管慢性炎癥、纖維化，肝臟星狀細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞激活，并與膽管細(xì)胞交互作用進(jìn)一步加重膽管損傷和肝臟纖維化，膽管長期慢性炎癥可導(dǎo)致膽管狹窄、肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟纖維化、肝硬化甚至膽管癌。

依據(jù)膽管受損的部位可將PSC分為以下幾種。(1)大膽管型：損傷肝外較大膽管，約占PSC患者的90%；(2)小膽管型：損傷較小膽管，膽管影像學(xué)無異常發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者可發(fā)展為大膽管型PSC；(3)全膽管型：肝內(nèi)外大小膽管均受損傷。

3 診斷

PSC是一種持續(xù)進(jìn)展性疾病，從肝內(nèi)外膽管炎癥、膽管纖維化、肝硬化、肝功能衰竭直至死亡。診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查：膽管系統(tǒng)呈多灶性狹窄、節(jié)段性擴(kuò)張、串珠狀及枯樹枝樣改變，堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)等相關(guān)肝酶指標(biāo)升高和/或膽汁淤積癥狀等表現(xiàn)。對于經(jīng)典PSC患者，肝臟組織學(xué)檢查并非必須。診斷小膽管型PSC需要肝臟組織學(xué)，病理表現(xiàn)包括小膽管周圍纖維組織增生，呈同心圓性洋蔥皮樣改變。

3.1 臨床表現(xiàn) PSC臨床表現(xiàn)多樣，早期多無癥狀，部分患者體檢或因IBD進(jìn)行肝功能篩查時診斷PSC。約50%患者表現(xiàn)為間斷右上腹疼痛、黃疸、瘙癢、乏力、發(fā)熱和體質(zhì)量下降[2，4，16]。黃疸呈波動性、反復(fù)發(fā)作，可伴有中低熱或高熱及寒戰(zhàn)。

PSC臨床表現(xiàn)多樣，常見以下表現(xiàn)。(1)無癥狀，僅體檢時偶然發(fā)現(xiàn)ALP/GGT升高；(2)IBD患者行肝功能篩查時發(fā)現(xiàn)ALP升高；(3)膽汁淤積引起的黃疸、瘙癢等；(4)進(jìn)展期肝病、肝硬化所致癥狀：可出現(xiàn)門靜脈高壓引起靜脈曲張出血、腹水等；(5)反復(fù)發(fā)作的膽管炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、右上腹痛、黃疸等；(6)肝衰竭：表現(xiàn)為進(jìn)行性黃疸加重及凝血障礙；(7)癌變：PSC患者易患膽管癌，PSC確診后5年、10年、終生患膽管癌的風(fēng)險分別為7%、8%～11%、10%～20%[17-18]。發(fā)生膽管癌的PSC患者肝功能迅速惡化、黃疸加重，可伴有體質(zhì)量減輕。PSC合并潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險增加，以右半結(jié)腸癌多見，可出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、不全腸梗阻等癥狀。

PSC可并發(fā)脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨病等，還可伴有與免疫相關(guān)的疾病，如甲狀腺炎、紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

3.2 實(shí)驗室檢查

3.2.1 血清生化學(xué) PSC的血清生化異常主要表現(xiàn)為膽汁淤積型改變，通常伴有ALP、GGT升高，目前尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨界值。ALP升高是診斷的敏感指標(biāo)，但無特異性。對于骨生長中的青少年患者，需血清GGT輔助診斷。出現(xiàn)血清膽紅素升高，提示疾病進(jìn)展或預(yù)后不良。血清轉(zhuǎn)氨酶通常正常，部分患者也可升高2～3倍。轉(zhuǎn)氨酶顯著升高者需鑒別是否重疊自身免疫性肝炎(AIH)、并發(fā)急性膽管梗阻或藥物性肝炎等可能。疾病晚期可出現(xiàn)低蛋白血癥及凝血功能異常。

3.2.2 免疫學(xué)檢查 PSC缺乏特異性的自身抗體。部分患者血清中可檢測出多種自身抗體，包括抗核抗體(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)、抗平滑肌抗體(抗SMA)、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗磷脂抗體等。但上述抗體一般為低滴度陽性，對PSC診斷無特異性。部分患者可出現(xiàn)高γ-球蛋白血癥，約半數(shù)伴免疫球蛋白IgG或IgM水平輕至中度升高。歐洲及美洲報道約50%的PSC出現(xiàn)IgM升高[19]，而亞洲日本報道24%患者出現(xiàn)高IgM，且多出現(xiàn)于年輕患者[20-21]。

3.2.3 影像學(xué)檢查 PSC典型的影像學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管多灶性、短節(jié)段性、環(huán)狀狹窄，膽管壁僵硬缺乏彈性、似鉛管樣，狹窄上端的膽管可擴(kuò)張呈串珠樣表現(xiàn)，進(jìn)展期患者可顯示長段狹窄和膽管囊狀或憩室樣擴(kuò)張，當(dāng)肝內(nèi)膽管廣泛受累時可表現(xiàn)為枯樹枝樣改變。

(1)腹部超聲：是用于對PSC疾病初步篩查的常規(guī)手段。其可顯示肝內(nèi)散在片狀強(qiáng)回聲及膽總管管壁厚度、膽管局部不規(guī)則狹窄等變化，并可顯示膽囊壁增厚程度、膽汁淤積及膽管擴(kuò)張情況。結(jié)合病史可協(xié)助進(jìn)行肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽管癌、繼發(fā)性膽管炎及術(shù)后膽管狹窄等疾病的鑒別。

(2)腹部CT：不是用于PSC診斷的常規(guī)手段。PSC患者腹部CT可出現(xiàn)膽管擴(kuò)張、膽管內(nèi)占位、脾大、門靜脈增寬、靜脈曲張等門靜脈高壓的表現(xiàn)以及腹腔淋巴結(jié)腫大等。CT主要用于疑似膽管癌患者的鑒別診斷和膽管癌分期。

(3)磁共振胰膽管成像(MRCP)：在臨床及生化診斷證據(jù)存在時，MRCP對PSC的診斷具有非常高的特異性。已成為PSC診斷的首選非侵入性影像學(xué)檢查方法，準(zhǔn)確性與ERCP相當(dāng)，敏感性和特異性分別為80%～100%、89%～100%[2，22-24]。MRCP還可提供肝實(shí)質(zhì)、靜脈曲張、肝癌和淋巴結(jié)等信息，但其對小膽管型PSC或早期疾病的診斷敏感性較低。

(4)經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)：ERCP既往被認(rèn)為是診斷PSC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如胰腺炎、膽管炎、穿孔、出血等，因此除非有治療需要或需膽管取樣，一般不行診斷性ERCP。存在以下情況可考慮行ERCP：①M(fèi)RCP和肝臟組織檢查仍疑診PSC或MRCP存在禁忌時；②在MRCP檢查后可疑存在顯性狹窄且其臨床癥狀可能在內(nèi)鏡治療后好轉(zhuǎn)，需行ERCP內(nèi)鏡治療和膽管活檢(細(xì)胞刷檢、膽管組織檢查)；③在疑似膽管癌的PSC患者，應(yīng)考慮ERCP和膽管活檢(細(xì)胞刷檢、膽管組織檢查)。ERCP應(yīng)由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行，建議ERCP前常規(guī)給予預(yù)防性抗菌藥物治療，既可以降低菌血癥的發(fā)生率，也可以預(yù)防膽管炎和敗血癥的發(fā)生?？稍贓RCP期間行膽汁取樣進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以指導(dǎo)膽管炎發(fā)生后抗菌藥物的選擇[25]。在無禁忌情況下，ERCP前后應(yīng)立即直接給予100 mg的雙氯芬栓或吲哚美辛栓直腸給藥。此外，在ERCP術(shù)后胰腺炎風(fēng)險較高的情況下，應(yīng)考慮置入胰管支架預(yù)防術(shù)后胰腺炎。

(5)其他內(nèi)鏡檢查：疑似肝外疾病和MRCP檢查發(fā)現(xiàn)不能確定的病例，超聲內(nèi)鏡和彈性成像可能會有助于膽總管狹窄、管壁增厚和肝纖維化情況的判斷。導(dǎo)管內(nèi)超聲檢查和激光共聚焦內(nèi)鏡也有助于膽管病變的評估和鑒別診斷(詳見IgG4相關(guān)硬化性膽管炎部分，附件1)。

3.2.4 肝臟病理 PSC大體病理上可見肝外膽管管壁增厚，管腔狹窄。組織學(xué)上PSC表現(xiàn)為膽管系統(tǒng)的纖維化改變，可累及整個肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)，少數(shù)僅累及肝內(nèi)或肝外膽管系統(tǒng)，后期肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞可受損。肝內(nèi)膽管周圍纖維組織圍繞小膽管呈同心圓樣排列的“洋蔥皮樣”改變是PSC的典型病理學(xué)改變。但由于肝臟活檢較難獲取較大的膽管，當(dāng)PSC無肝內(nèi)小膽管累及時，PSC患者的肝臟組織學(xué)可表現(xiàn)為正?；蛘叻翘匦缘母蝺?nèi)膽汁淤積改變。僅有不足20%的PSC患者肝組織檢查發(fā)現(xiàn)這種典型改變[26]。一項對138例PSC患者的回顧性分析顯示，對于具有典型影像學(xué)表現(xiàn)的PSC患者，肝臟組織學(xué)檢查并不能獲取更多的診斷信息[27]。因此具有典型臨床和影像學(xué)特征的PSC患者，診斷無需肝臟組織學(xué)檢查。

PSC在病理組織學(xué)上可分為4期，分別為Ⅰ期(即門靜脈期)、Ⅱ期(即門靜脈周圍期)、Ⅲ期(即纖維間隔形成期)及Ⅳ期(即肝硬化期)。利用肝臟組織檢查可以對PSC患者進(jìn)行分期，也可以進(jìn)行肝臟炎癥和纖維化評分。兩項分別包括64例和119例PSC患者的回顧分析顯示，肝臟組織學(xué)評分系統(tǒng)對于PSC具有良好的預(yù)后評估價值[28-29]。

感染、缺血、中毒、腫瘤、遺傳、手術(shù)等導(dǎo)致的繼發(fā)性硬化性膽管炎影像學(xué)和肝臟生化檢查與PSC類似[30]。對不能確診的患者，肝臟組織學(xué)有助于鑒別。

極少數(shù)PSC患者病變只累及肝內(nèi)小膽管，膽管成像無異常發(fā)現(xiàn)，此類患者被稱為小膽管型PSC。PSC患者可同時合并AIH，也有少數(shù)PSC合并原發(fā)性膽汁性膽管炎的報道，但非常少見。一項包括7931例PSC患者的多中心長期隨訪研究顯示，約3.6%的PSC患者為小膽管型PSC，6.6%為PSC-AIH重疊綜合征[31]。對于膽管影像正常的小膽管型PSC和重疊其他肝臟疾病的患者，肝組織學(xué)檢查對于診斷是必需的。

3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前尚無公認(rèn)的PSC診斷標(biāo)準(zhǔn)。2016年日本非感染性肝膽疾病小組制定了日本的PSC診斷標(biāo)準(zhǔn)，但該診斷標(biāo)準(zhǔn)未納入小膽管型PSC[32]。2021年，國際PSC研究小組的PSC共識意見分別制定了大膽管型PSC和小膽管型PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]。

本指南推薦的大膽管型PSC診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)膽管成像具備PSC典型特征；(2)以下標(biāo)準(zhǔn)至少滿足一條：①膽汁淤積的臨床表現(xiàn)及生物化學(xué)改變(成人ALP升高、兒童GGT升高)；②IBD臨床或組織學(xué)證據(jù)；③典型PSC肝臟組織學(xué)改變；(3)除外其他因素引起繼發(fā)性硬化性膽管炎。對于膽管成像無PSC典型表現(xiàn)，如果滿足以上標(biāo)準(zhǔn)第2條中2條以上或僅有PSC典型膽道影像學(xué)特征可疑診PSC。

本指南推薦的小膽管型PSC診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)近期膽管影像學(xué)無明顯異常改變；(2)典型PSC肝臟組織病理學(xué)改變；(3)除外其他因素所致膽汁淤積。如果患者膽管影像學(xué)無異常，但肝臟組織學(xué)具有PSC特點(diǎn)但不典型時，若患者同時存在IBD臨床或組織學(xué)證據(jù)及膽汁淤積的生物化學(xué)證據(jù)時，也可診斷小膽管型PSC。

3.4 鑒別診斷 PSC需要與繼發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)行鑒別診斷，見表2[34-35]。PSC與IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)膽管影像學(xué)表現(xiàn)相似，鑒別困難。由于IgG4-SC對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好且具有更好的臨床預(yù)后，所以臨床上要特別注意PSC和IgG4-SC的鑒別。IgG4-SC的診斷主要根據(jù)典型膽管影像學(xué)改變、血清IgG4升高、同時存在膽管外IgG4相關(guān)疾病表現(xiàn)和典型的組織學(xué)改變[36]。雖然血清IgG4升高是IgG4-SC的特征性血清學(xué)改變，但約10%的患者血清IgG4處于正常水平。此外，9%～27% PSC患者也可以出現(xiàn)血清IgG4升高，血清IgG4升高的PSC患者比血清IgG4正常的PSC患者臨床預(yù)后更差[37-38]。因此，對于PSC患者檢測血清IgG4水平不僅有助于鑒別診斷，也有助于預(yù)后判斷。

推薦意見1：對疑診PSC的膽汁淤積患者，膽管影像學(xué)檢查應(yīng)首選MRCP。(A1)

表2 繼發(fā)性膽管炎的病因分類

推薦意見2：對疑診PSC患者，應(yīng)進(jìn)行血清AMA和IgG4檢測，以除外原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和IgG4-SC。(C2)

推薦意見3：對診斷不明確、可疑小膽管型PSC或可疑重疊其他疾病的患者可行肝臟活組織檢查，不建議將肝活檢作為PSC的常規(guī)診斷手段。(B1)

推薦意見4：對于膽汁淤積并具有枯樹枝、串珠樣等典型膽管影像學(xué)改變的患者，排除繼發(fā)性膽管炎后可診斷為大膽管型PSC。(A1)

推薦意見5：膽管影像學(xué)無異常的膽汁淤積患者，若肝臟病理顯示典型“洋蔥皮”樣膽管纖維化或硬化，可診斷為小膽管型PSC；膽管影像學(xué)無異常的膽汁淤積患者，肝臟組織學(xué)提示小膽管纖維化，同時合并IBD者也可診斷小膽管型PSC。(B1)

推薦意見6：對于疑診PSC，MRCP聯(lián)合肝臟組織學(xué)仍不能確診、膽管狹窄需內(nèi)鏡治療或需膽管活檢以排除膽管癌者，可行ERCP；ERCP術(shù)前應(yīng)預(yù)防性使用抗菌藥物。(C2)

3.5 合并癥和并發(fā)癥

3.5.1 IBD PSC與IBD共患率的報道差異較大。薈萃分析顯示北美和歐洲PSC患者中IBD共患率分別為70%和63%[39]。日本的流行病學(xué)研究顯示34%的PSC同時伴發(fā)IBD，青年P(guān)SC患者IBD共患率為57%，基本接近歐美國家。老年P(guān)SC與IBD共患率則顯著低于歐美(12%)[40-41]。一般情況下，IBD的臨床癥狀先于PSC出現(xiàn)，但也有越來越多的患者在PSC診斷后才發(fā)現(xiàn)同時患有IBD。在伴發(fā)IBD的PSC中，80%以上的患者為PSC-UC，約10%患者為PSC-克羅恩病(CD)，另有10%為不確定性結(jié)腸炎。PSC-UC的患者中全結(jié)腸炎、倒灌性回腸炎和直腸豁免更常見[42]。與單純的IBD相比，PSC-IBD患者常無明顯癥狀或癥狀輕微，內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜表現(xiàn)可為正常，但腸黏膜活組織檢查?？砂l(fā)現(xiàn)顯微性結(jié)腸炎[43]。因此，結(jié)腸鏡下多部位多點(diǎn)活檢對于PSC患者的IBD篩查具有重要意義。與單純IBD患者相比，PSC-IBD共患者結(jié)腸癌風(fēng)險顯著升高。最近的兩項薈萃分析[44-45]進(jìn)一步證實(shí)了PSC-IBD與進(jìn)展期結(jié)直腸癌的相關(guān)性。大樣本的回顧性研究顯示PSC-IBD患者肝膽系統(tǒng)腫瘤、肝移植及死亡風(fēng)險也顯著升高[31，46-47]。定期進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查可以改善PSC-IBD患者臨床結(jié)局[31，48]。

推薦意見7：對于確診PSC的患者，建議行結(jié)腸鏡檢查并活檢以評估是否合并IBD(A1)；對于PSC伴發(fā)IBD患者，建議每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查；PSC不伴發(fā)IBD者每3年復(fù)查1次結(jié)腸鏡。(C1)

3.5.2 脂溶性維生素缺乏、代謝性骨病 PSC所致的膽汁淤積可導(dǎo)致脂溶性維生素的吸收不良，以維生素A、D、E的缺乏最為常見[49]。應(yīng)對PSC患者進(jìn)行脂溶性維生素水平的檢測，如缺乏可予以相應(yīng)補(bǔ)充。代謝性骨病是慢性膽汁淤積時常見的并發(fā)癥。PSC患者體內(nèi)成骨活動降低，骨吸收增加，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險是正常人群的24倍[50-51]。年齡較大、BMI較低及長期合并IBD時，骨質(zhì)疏松癥的危險性增加[50-52]。PSC疾病的嚴(yán)重程度可能與骨質(zhì)疏松的程度無明顯相關(guān)性，雙能X線在診斷微小骨密度變化時，比MRI等技術(shù)更具優(yōu)勢[53-54]。合并骨質(zhì)疏松的PSC患者可按照骨質(zhì)疏松相關(guān)指南進(jìn)行治療[55]。

推薦意見8：并發(fā)脂溶性維生素缺乏的PSC患者，可予補(bǔ)充脂溶性維生素治療。(C2)

推薦意見9：PSC患者應(yīng)接受骨密度檢查并評估骨質(zhì)疏松風(fēng)險，必要時給予治療。(C1)

3.5.3 肝膽腫瘤 PSC患者易患各種肝膽惡性腫瘤，其中以膽管癌為主。3.3%～36.4%的PSC患者可發(fā)展為膽管癌，且有研究認(rèn)為PSC確診后1年內(nèi)膽管癌的發(fā)生率最高[31，48，56-57]。PSC患者發(fā)生膽管癌的危險因素主要包括年齡、性別及是否合并IBD等[31]。隨著年齡的增加，PSC發(fā)生膽管癌的風(fēng)險顯著升高。年齡>60歲的PSC患者，其膽管癌的發(fā)生率是年齡<20歲患者的近20倍。且PSC患者中男性膽管癌的發(fā)生率明顯多于女性。此外，當(dāng)PSC合并IBD，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎時，膽管癌的發(fā)病率顯著升高[31]。

可用于監(jiān)測膽管癌的影像學(xué)技術(shù)主要包括超聲、MRI/MRCP、CT和ERCP等。CA19-9是臨床上應(yīng)用最廣的膽管癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物。影像學(xué)檢查聯(lián)合CA19-9可提高膽管癌篩查的靈敏度[58-59]。因此，建議對所有PSC患者每6～12個月行超聲、CT、MRI/MRCP及CA19-9檢查來篩查膽管癌?？紤]到ERCP術(shù)后胰腺炎、膽管炎、出血等并發(fā)癥的風(fēng)險，不推薦將ERCP作為PSC患者篩查膽管癌的常規(guī)檢查手段。但對于出現(xiàn)嚴(yán)重膽管狹窄、占位改變、CA19-9漸進(jìn)性升高的患者，可考慮行ERCP進(jìn)行刷檢、活檢等，進(jìn)一步判斷有無膽管癌[60- 61]。

約2%的PSC患者最終罹患膽囊癌，10%～17%PSC患者伴發(fā)膽囊息肉[61]。腹部超聲對膽囊息肉的檢出具有較高的靈敏度和特異度。曾有觀點(diǎn)認(rèn)為PSC患者可考慮行膽囊切除，以預(yù)防膽囊癌的發(fā)生[62]。但有研究表明，將膽囊息肉超過8 mm作為標(biāo)準(zhǔn)，可準(zhǔn)確區(qū)分膽囊良性及惡性病變[63]。故也有國外學(xué)會主張膽囊息肉超過8 mm的PSC患者接受膽囊切除治療[64]。由于尚缺乏更可靠的循證依據(jù)，PSC患者是否需行膽囊切除應(yīng)結(jié)合患者個體情況，并充分考慮患者的獲益/風(fēng)險比。

肝細(xì)胞癌(HCC)在PSC患者中的發(fā)病率較低。當(dāng)疾病進(jìn)展至肝硬化后，HCC的發(fā)生率是否升高也尚無定論。根據(jù)我國肝硬化診治指南，對于確診的肝硬化患者，應(yīng)密切篩查和監(jiān)測HCC指標(biāo)，方案可考慮每3～6個月行B超聯(lián)合甲胎蛋白(AFP)檢測[65]。

推薦意見10：確診PSC的成年患者，可每6～12個月行影像學(xué)和/或CA19-9檢查，進(jìn)行膽管癌和膽囊癌篩查。(B2)

推薦意見11：合并膽囊息肉的PSC患者，若息肉存在高危因素(>8 mm)，可行膽囊切除術(shù)。(C2)

推薦意見12：對于進(jìn)展為肝硬化的PSC患者，應(yīng)每3～6個月行腹部超聲檢查和AFP檢測，進(jìn)行HCC篩查。(C1)

4 PSC的治療

4.1 PSC的治療藥物

4.1.1 熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA) 早期非對照臨床研究顯示，UDCA可以改善PSC患者的臨床和生物化學(xué)指標(biāo)[66]。隨后的一些隨機(jī)對照臨床研究(RCT)進(jìn)一步評估了UDCA治療PSC的效果[67-85]。這些臨床研究評估了不同劑量UDCA的治療作用，小劑量UDCA(10～15 mg·kg-1·d-1)可以改善患者的肝臟生化學(xué)指標(biāo)，但無法改善患者的肝移植、死亡等長期臨床終點(diǎn)[73-74，79-85]；大劑量UDCA不僅無獲益，反而增加死亡、肝移植風(fēng)險，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯增加[69-71，78]。兩項中等劑量UDCA(17～23 mg·kg-1·d-1)治療PSC的RCT研究[72，77]顯示，中等劑量UDCA可以改善患者肝臟組織學(xué)，并有降低肝移植率、死亡率及膽管癌發(fā)生率的趨勢。但隨后的研究則顯示中等劑量UDCA不能提高患者的5年生存率。UDCA治療PSC薈萃分析也顯示UDCA雖然可以改善患者的肝臟生化指標(biāo)，但不能提高患者長期預(yù)后[86-90]。在預(yù)防結(jié)直腸癌(CRC)和膽管癌(CCA)方面，RCT研究和薈萃分析顯示UDCA不能降低PSC患者的CCA和CRC的發(fā)病風(fēng)險，高劑量的UDCA甚至?xí)黾覥RC發(fā)病率[68-69，76，90- 93]。最近一項包括161例PSC患者的多中心RCT研究[94]顯示norUDCA可以劑量依賴方式降低PSC患者的ALP，且安全性好，其長期臨床獲益還有待進(jìn)一步研究確定。雖然UDCA不能改善PSC的長期預(yù)后，但一項前瞻性臨床研究則顯示已經(jīng)使用UDCA治療的PSC患者UDCA停用3個月后，患者肝臟生化指標(biāo)顯著惡化，部分患者瘙癢加重[95]。目前尚無法確定UDCA停用后患者的肝功能及臨床癥狀變化是否是停藥反彈效應(yīng)，其長期影響也不能確定。

4.1.2 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素治療PSC的研究較少。單臂前瞻性臨床研究顯示布地奈德可以改善PSC患者的肝臟生化指標(biāo)[96]，而潑尼松和布地奈德的隨機(jī)對照臨床研究則發(fā)現(xiàn)只有潑尼松可改善PSC肝臟生化指標(biāo)[79]。薈萃分析[97-98]結(jié)果無法對糖皮質(zhì)激素在PSC的治療中做出推薦或反對。一項回顧性研究[99]和一項前瞻性研究[100]顯示部分合并AIH或者具有AIH特征的患者使用糖皮質(zhì)激素治療可能會獲益。免疫抑制劑如他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、英夫利昔單抗等在PSC治療中的研究多為小樣本研究[73，101- 105]。有研究顯示，他克莫司可以改善PSC患者肝臟生化學(xué)指標(biāo)[102，105]?？傊?，薈萃分析顯示免疫抑制劑不能降低PSC患者死亡或肝移植風(fēng)險[106]。

4.1.3 其他藥物 除上述提到的藥物之外，也有一些抗菌藥物治療PSC的臨床研究，包括萬古霉素、甲硝唑、利福昔明等[107-110]。萬古霉素可以顯著降低PSC患者的ALP、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)等生化指標(biāo)，并且可降低PSC患者M(jìn)ayo PSC評分(MRS)，薈萃分析結(jié)果顯示萬古霉素可能對PSC患者有益[111]；甲硝唑的臨床研究結(jié)論存在差異；利福昔明則療效不明顯。近年來一些新的藥物如FGF19類似物、FXR激動劑等也被用于PSC治療，但目前臨床證據(jù)尚不充分。

推薦意見13：對PSC患者可給予UDCA 15 mg·kg-1·d-1治療。(C2)

推薦意見14：糖皮質(zhì)激素不應(yīng)作為PSC患者的常規(guī)用藥，僅可用于重疊AIH或具有AIH特征的PSC患者。(B1)

4.2 PSC瘙癢的治療 瘙癢是PSC患者最常見的臨床癥狀之一，20%～60%PSC患者可以出現(xiàn)瘙癢癥狀[112-114]。瘙癢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[115]。英國胃腸病學(xué)會PSC指南推薦的治療PSC瘙癢的藥物為考來烯胺，二線藥物為利福平和納曲酮，但是其推薦級別和證據(jù)等級都相對比較低[2]。一項包括14例PBC和14例PSC患者的隨機(jī)對照研究顯示考來維倫與安慰劑相比不能有效改善膽汁淤積患者的瘙癢癥狀，而考來維倫吸附膽汁的作用要比考來烯胺強(qiáng)7倍[116]。另外兩項小樣本包括PSC患者的RCT研究顯示舍曲林可以有效地改善PSC患者瘙癢，與利福平相比對肝臟生化指標(biāo)影響更小[117-118]。最近的一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究顯示苯扎貝特治療PBC或PSC患者瘙癢的效果優(yōu)于安慰劑[119]。

推薦意見15：對于伴有嚴(yán)重瘙癢的PSC患者，可用舍曲林、利福平、納曲酮或考來烯胺等藥物治療。(C1)

4.3 膽管狹窄的內(nèi)鏡治療 膽管顯性狹窄(dominant stricture，DS)的定義為：ERCP膽管造影時，膽總管直徑≤1.5 mm或左右肝管匯合處2 cm范圍內(nèi)肝管直徑≤1 mm[25]。前瞻性研究顯示，44%的PSC患者隨著隨訪時間的延長會發(fā)生膽管顯性狹窄[120]。一項單中心25年的回顧性分析顯示，63%的PSC患者發(fā)生膽管顯性狹窄[121]。另外一項回顧性研究顯示，45%的PSC患者發(fā)生膽管顯性狹窄，但與無膽管顯性狹窄的患者相比，膽管顯性狹窄患者在診斷后2個月到1年的肝臟生化學(xué)改變與無膽管顯性狹窄患者無顯著差異，這提示膽管顯性狹窄對于患者短期預(yù)后無顯著影響[122]。長期隨訪則發(fā)現(xiàn)膽管顯性狹窄與膽管癌發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，膽管顯性狹窄患者生存期明顯短于無膽管顯性狹窄患者(13.7年 vs 23年)，生存期差異主要原因是膽管顯性狹窄患者的膽管癌發(fā)生率更高[121]。PSC患者出現(xiàn)有癥狀或肝臟生化學(xué)惡化的膽管顯性狹窄可能是膽管癌的臨床表現(xiàn)，良性的膽管顯性狹窄也會增加PSC患者膽管癌的風(fēng)險。

針對PSC患者膽管顯性狹窄的內(nèi)鏡治療方式主要為ERCP下球囊擴(kuò)張、支架置入或二者聯(lián)合。早期研究顯示，支架置入后2～3個月內(nèi)患者支架堵塞發(fā)生率較高[123]。因此，后續(xù)的研究一般都采用短期支架置入(1～2周)。PSC患者膽管顯性狹窄內(nèi)鏡下治療的研究多數(shù)為前瞻性或回顧性非隨機(jī)對照研究，且樣本量相對較小[121，123-126]。這些研究的結(jié)果顯示，球囊擴(kuò)張或支架置入可以在短期內(nèi)改善患者的癥狀及肝臟生化學(xué)指標(biāo)，且根據(jù)預(yù)后評分模型評估可提高無肝移植生存。一項隨訪2年的多中心隨機(jī)對照臨床研究顯示，在膽管再通率方面，短期支架置入與單純球囊擴(kuò)張相比無顯著差異，且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率顯著高于球囊擴(kuò)張(45% vs 7%)[127]。薈萃分析顯示，在癥狀改善、狹窄再發(fā)率、肝移植率、5年生存率方面，短期支架置入與球囊相比無顯著差異，支架置入后胰腺炎、出血、穿孔等不良事件發(fā)生率高于球囊擴(kuò)張，僅在膽管炎/菌血癥方面優(yōu)于球囊擴(kuò)張[128]。雖然球囊擴(kuò)張和短期支架相比在臨床效果方面無顯著差異，但是并非所有患者球囊擴(kuò)張都能成功，對于球囊擴(kuò)張失敗的患者，短期支架置入是合理的治療方式。目前球囊擴(kuò)張的時機(jī)和間隔尚無統(tǒng)一的規(guī)范。一項286例PSC患者的回顧性分析顯示，對于膽管顯性狹窄的PSC患者定期ERCP下球囊擴(kuò)張的長期效果優(yōu)于按需ERCP下球囊擴(kuò)張，患者無肝移植生存期明顯延長(17.8年 vs 11.1年)[129]。

PSC患者膽管癌風(fēng)險顯著增加，大多數(shù)PSC相關(guān)膽管癌都是在膽管顯性狹窄的基礎(chǔ)上發(fā)生[17]。膽管癌早期或局部進(jìn)展期患者臨床預(yù)后顯著優(yōu)于晚期患者，而不可切除的膽管癌患者化療或不化療的平均中位生存期只有5～12個月[130]。多數(shù)PSC患者的膽管顯性狹窄是良性病變，約5%的膽管顯性狹窄者存在膽管癌[25]。膽管造影對于區(qū)分膽管癌和膽管顯性狹窄作用有限，ERCP下膽管刷檢細(xì)胞學(xué)、原位熒光雜交、膽管活檢組織檢查、激光共聚焦探頭、膽管鏡活檢等對于診斷膽管癌具有重要作用[131]。對于膽管顯性狹窄的PSC患者進(jìn)行ERCP治療時，對膽管可疑部位取材進(jìn)行組織學(xué)檢查有助于診斷或排除膽管癌。

推薦意見16：PSC患者發(fā)生膽管顯性狹窄，可以行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張或者短期支架置入進(jìn)行膽管引流治療，應(yīng)首選ERCP下膽管球囊擴(kuò)張。(B1)

推薦意見17：PSC患者行ERCP治療時，需對膽管可疑惡性病變?nèi)〔倪M(jìn)行組織學(xué)檢查以排除膽管癌。(A1)

4.4 肝移植 肝移植是PSC唯一有效的治療方法。肝移植廣泛開展之前，多數(shù)PSC患者因肝衰竭死亡，肝移植改變了PSC的臨床結(jié)局，目前PSC患者首位的死亡原因是膽管癌[31，48]。一般情況下，PSC患者肝移植后的長期預(yù)后良好，歐美國家PSC患者肝移植后的5年生存率可達(dá)到85%[132]。我國PSC患者肝移植術(shù)后的研究較少。一項15例PSC患者的回顧性研究顯示，肝移植治療PSC總體預(yù)后良好，但同時也伴隨著疾病復(fù)發(fā)、膽管并發(fā)癥、排異反應(yīng)等影響預(yù)后的危險因素[133]。另外一項147例自身免疫性肝病(PSC患者14例)的研究也顯示自身免疫性肝病患者肝移植術(shù)可獲得良好的長期臨床結(jié)局[134]。部分PSC患者肝移植后可出現(xiàn)PSC復(fù)發(fā)。薈萃分析顯示10%～40%的PSC患者肝移植后復(fù)發(fā)，總體復(fù)發(fā)率為17.7%，復(fù)發(fā)的高危因素為合并IBD、膽管癌、高終末期肝病模型(MELD)評分等[135]。

PSC患者肝移植的適應(yīng)證與其他慢性肝病類似，包括嚴(yán)重生活質(zhì)量受損、門靜脈高壓并發(fā)癥和肝功能衰竭等。不同指南推薦的PSC患者肝移植的指征不同。2015年美國胃腸病學(xué)會推薦的PSC患者肝移植指征為：藥物或外科引流難以控制的膽管炎、失代償期肝硬化、MELD評分>14分[64]。2017年日本胃腸病學(xué)會推薦的PSC肝移植指征為：失代償期肝硬化患者Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分C級、反復(fù)發(fā)作膽管炎(每月至少復(fù)發(fā)1次)、難治性腹水和無法控制的瘙癢[4]。2019年英國胃腸病學(xué)會推薦的PSC患者肝移植指征為：肝硬化和/或門靜脈高壓并發(fā)癥、英國終末期肝病模型評分>49分、終末期肝病模型評分>15分、頑固性瘙癢癥、復(fù)發(fā)性膽管炎[2]。我國衛(wèi)生部2010年發(fā)布《中國人體器官分配與共享基本原則和肝臟與腎臟移植核心政策》規(guī)定應(yīng)根據(jù)等待肝移植患者醫(yī)療緊急度和等待時間排序，除暴發(fā)性肝衰竭、原發(fā)性移植肝無功能、移植肝肝動脈血栓形成、急性失代償肝豆?fàn)詈俗冃缘韧?，?yīng)該按MELD或/PELD評分進(jìn)行排序[136]。美國一項大樣本調(diào)查顯示肝移植的PSC患者在等待期間的死亡率低于其他原因所致的終末期肝病，原因可能是患者門靜脈高壓并發(fā)癥較低，等待期間死亡的主要原因是膽管癌[137]。另一項回顧性分析顯示復(fù)發(fā)性膽管炎與等待肝移植的PSC患者的死亡風(fēng)險無關(guān)[138]。本指南推薦對于MELD評分≥15或CTP評分C級的肝硬化失代償PSC患者進(jìn)行肝移植評估。

推薦意見18：MELD評分≥15分或CTP評分C級的肝硬化失代償期的PSC患者應(yīng)行肝移植評估。(A1)

推薦意見19：PSC患者肝移植術(shù)后仍應(yīng)密切監(jiān)測其疾病復(fù)發(fā)。(A1)

5 特殊情況

5.1 小膽管PSC 5%～13%的PSC患者表現(xiàn)為孤立的小膽管病變，稱之為小膽管PSC[31，139]。患者的膽管成像無特異性改變，但臨床癥狀及生化指標(biāo)提示膽汁淤積表現(xiàn)。對于疑診小膽管PSC的患者，肝組織學(xué)檢查是必要的，可觀察到典型的膽管周圍洋蔥皮樣向心性纖維組織增生樣組織學(xué)改變。小膽管PSC在確診時間早的患者中更為常見[140]。同時，多項研究顯示部分小膽管PSC最終可發(fā)展為大膽管PSC[141-142]，但其是否為大膽管PSC的早期階段或變異，目前尚無定論。只有極少數(shù)的小膽管PSC最終會出現(xiàn)膽管癌[139，141]，其總生存期或無肝移植生存期均顯著長于大膽管PSC[31，139，141-142]，這提示小膽管PSC可能是一類長期預(yù)后較好的PSC。

5.2 PSC-AIH重疊 1.4%～17%的PSC患者合并AIH，且多見于兒童及年輕人，稱為PSC-AIH重疊綜合征[100，143- 144]。PSC-AIH患者的膽管影像學(xué)通常表現(xiàn)為較為典型的PSC，但在臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及組織學(xué)上的表現(xiàn)提示AIH，包括顯著升高的轉(zhuǎn)氨酶和IgG以及提示自身抗體(ANA、SMA、肝腎微粒體抗體等)陽性。由于合并AIH，PSC-AIH患者對免疫抑制治療通常是敏感的，且其預(yù)后優(yōu)于經(jīng)典的PSC[100，144-147]。大膽管PSC-AIH似乎比小膽管PSC-AIH對免疫抑制治療更為敏感[147]。由于AIH需要肝組織學(xué)確定診斷，因此對于具有AIH特征的PSC患者，通常需行肝組織學(xué)檢查。一旦確診，即可啟動免疫抑制劑治療。

5.3 兒童PSC 由于兒童骨骼生長發(fā)育常出現(xiàn)血清ALP的升高，故可通過檢測GGT判斷是否存在膽汁淤積。絕大部分的兒童PSC合并IBD，尤以UC為主，在兒童PSC中重疊AIH也較為常見[148-153]。兒童PSC發(fā)生肝膽惡性腫瘤者非常罕見，故不常規(guī)進(jìn)行膽管癌或膽囊癌監(jiān)測。小膽管PSC或PSC-IBD的患者比大膽管PSC預(yù)后更佳[148]。確診時升高的膽紅素、GGT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和血小板(PLT)比率指數(shù)(APRI)可提示疾病進(jìn)展高風(fēng)險[148，154]。兒童PSC的治療原則與成人PSC一致，目前尚無有效的藥物[155]，合并AIH者可考慮糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。確診1年內(nèi)GGT復(fù)?；蜉^基線下降75%可提示更長的5年無疾病生存期[156-157]。

推薦意見20：對于疑似PSC的兒童患者，GGT可替代ALP作為膽汁淤積的生化指標(biāo)；兒童PSC無需常規(guī)進(jìn)行肝膽惡性腫瘤的監(jiān)測。(B1)

6 預(yù)后

6.1 PSC的自然病史 PSC的自然病史多變，性別、發(fā)病年齡、是否合并IBD，膽管累及部位等都可能影響患者疾病進(jìn)程[158]。與成人PSC相比，兒童PSC患者進(jìn)展更慢，10年生存率也高于成人[148，159]。10%～60%的PSC患者初診時并無明顯的臨床癥狀，這些患者臨床預(yù)后相對較好，但也可能是由于疾病診斷階段早晚導(dǎo)致的差異。PSC患者的臨床進(jìn)程異質(zhì)性很高，一些患者很快進(jìn)展至肝硬化等終末期肝病，而有些患者的疾病狀態(tài)則長期保持穩(wěn)定。PSC患者可最終發(fā)展為肝硬化，出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈曲張和肝衰竭。PSC患者從診斷到死亡或肝移植的平均時間為10～22年。荷蘭一項包括422例患者的回顧性分析顯示PSC患者從診斷到死亡或肝移植的平均時間為21.3年[48]。最近一項大樣本PSC患者的多中心觀察研究顯示PSC患者5年、10年、20年肝移植或死亡率分別為37.0%、52.3%和63.6%，平均無肝移植生存期為14.5年[31]。PSC患者的主要死亡原因為膽管癌、肝衰竭、靜脈曲張出血、肝移植并發(fā)癥和結(jié)腸癌。

6.2 預(yù)后風(fēng)險評估 PSC患者病情進(jìn)展速度差異很大，準(zhǔn)確預(yù)測患者的臨床進(jìn)程對于臨床實(shí)踐具有重要意義。以往研究根據(jù)患者年齡、血液生化學(xué)指標(biāo)、肝臟組織學(xué)指標(biāo)、膽管影像學(xué)特征、病史及并發(fā)癥等建立了一些PSC預(yù)后評估模型[7]。肝臟組織學(xué)在PSC中應(yīng)用有限，且存在取樣誤差，因此包含肝臟組織學(xué)指標(biāo)的預(yù)后模型(如：最初的MRS評分系統(tǒng))逐漸被棄用。同樣，基于膽管ERCP影像學(xué)特征的預(yù)后評估方法也在PSC風(fēng)險評估中應(yīng)用受限。修訂的MRS評分去除了肝臟病理學(xué)指標(biāo)，是目前應(yīng)用最廣泛的非侵入性評估方法，可以在疾病早期階段預(yù)測PSC的臨床結(jié)局，但是在初次應(yīng)用4～5年后預(yù)測準(zhǔn)確度顯著降低。隨著PSC進(jìn)展，患者的臨床生化指標(biāo)會不斷變化，時間依賴的預(yù)后評估模型能更好地進(jìn)行預(yù)后評估。近年來，多中心研究建立了一些新的時間依賴的非侵入性PSC預(yù)后模型，如UK-PSC風(fēng)險評分模型、Amsterdam-Oxford Model(AOM模型)、PREsTo模型等[160-163]。其中UK-PSC風(fēng)險評分可以用來預(yù)測PSC患者短期及長期肝移植和全因死亡率，其預(yù)測效能優(yōu)于MRS和APRI評分。AOM模型可預(yù)測PSC相關(guān)死亡和肝移植結(jié)局，已被多中心大樣本研究驗證，該模型預(yù)測效能隨著時間延長而提高，但是在疾病早期其預(yù)測效能一般。PREsTo模型是基于機(jī)器學(xué)習(xí)建立的PSC風(fēng)險模型。此模型調(diào)整了血清ALP的權(quán)重，可以準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化失代償風(fēng)險，且優(yōu)于MELD評分和MRS評分。

需要指出的是，PSC的臨床分期緩慢進(jìn)展。各種臨床指標(biāo)和評分模型在不同階段有不同的預(yù)測價值，應(yīng)對患者進(jìn)行長期的隨訪，在疾病不同臨床階段選擇不同的預(yù)后評估模型，以更好地對患者預(yù)后及風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測。

推薦意見21：可采用UK-PSC、AOM、PREsTo等非侵入性評分模型對PSC患者的長期預(yù)后進(jìn)行動態(tài)評估。(B1)

7 總結(jié)和展望

目前，PSC研究多為小樣本的非隨機(jī)對照研究，本指南的推薦意見僅基于目前的臨床研究證據(jù)，推薦證據(jù)等級仍有待提高。我國PSC的流行病學(xué)、疾病特征、長期預(yù)后仍缺乏足夠的資料。為提高我國PSC的診治水平，應(yīng)盡早建立我國全國性的自身免疫性疾病數(shù)據(jù)庫并開展多中心隨機(jī)對照研究。PSC診治中需要進(jìn)一步研究的問題包括：如何提高PSC的診斷準(zhǔn)確度和特異度；PSC患者膽管顯性狹窄的最佳治療時機(jī)和方法；如何準(zhǔn)確判斷PSC患者的臨床預(yù)后；尋找或研發(fā)PSC的治療藥物等。隨著我國自身免疫性肝病數(shù)據(jù)庫的建立和新研究的開展，這些重要臨床問題將會有更多的證據(jù)出現(xiàn)。期待國際、國內(nèi)的研究為PSC的診治帶來新的和突破性進(jìn)展，最終改善患者的臨床結(jié)局。

附件1 IgG4相關(guān)硬化性膽管炎的診斷治療指南

1 概述

在20世紀(jì)70年代，有學(xué)者報道合并慢性胰腺炎的硬化性膽管炎。隨后病例報道顯示合并胰腺炎的硬化性膽管炎雖然符合PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是預(yù)后明顯好于PSC，此類硬化性膽管炎被命名為非典型PSC。非典型PSC的特點(diǎn)是老年高發(fā)，糖皮質(zhì)激素或膽管引流反應(yīng)良好，不合并IBD，常伴有慢性胰腺炎。此后又有孤立性硬化性膽管炎對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好的病例被報道。隨著對IgG4相關(guān)疾病和自身免疫胰腺炎的認(rèn)識，此類疾病被稱為IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)。IgG4-SC是系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)的膽管表現(xiàn)，是一種自身免疫性硬化性膽管炎，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，與PSC相比臨床預(yù)后相對良好。

2 流行病學(xué)和分型

2.1 流行病學(xué) 日本的流行病學(xué)資料顯示，IgG4-SC發(fā)病率為2.18/10萬；男女比例約為4∶1，發(fā)病高峰年齡為60～80歲[164]。IgG4-SC常伴有其他器官累及，約80%以上患者同時患有自身免疫性胰腺炎(AIP)，僅約10%的IgG4-SC患者診斷時無AIP 表現(xiàn)[164-165]。Mayo診所的研究顯示，89例IgG4-SC患者中，81%為男性，中位診斷年齡為67歲[166]。我國缺乏IgG4-SC的流行病學(xué)資料。中國上海一項57例患者的回顧性研究顯示，IgG4-SC的發(fā)病年齡為(49.38±16.71)歲，男女比例為1.4∶1, 其中單純IgG4-SC患者比例為59.6%，合并AIP者為28.1%[167]。該團(tuán)隊的另外一項回顧性分析顯示19例孤立性IgG4-SC患者的發(fā)病年齡為(46.06±19.03)歲，而合并AIP的IgG4-SC患者的平均發(fā)病年齡為(62.60±15.11)歲[168]。中國北京的一項回顧性研究顯示，39例IgG4-SC患者中80%為男性，且90%以上患者合并AIP[169]。以上研究的結(jié)果差異可能是由于取樣差別所致，我國IgG4-SC患者臨床特點(diǎn)仍需要大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)一步確定。

2.2 IgG4-SC的分型 根據(jù)是否合并AIP，IgG4-SC可以分為孤立性IgG4-SC或合并AIP的IgG4-SC。孤立性IgG4-SC與膽管癌鑒別困難。

按照膽管影像學(xué)表現(xiàn)，IgG4-SC可以分為4型[170]。1型主要表現(xiàn)為膽總管下段狹窄，因此需要與膽管癌和胰腺癌鑒別；2型表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管彌漫性狹窄，需要與PSC鑒別；3型主要為肝門部病變和膽管下段狹窄；4型僅表現(xiàn)為肝門部膽管狹窄。3型和4型也需要與膽管癌鑒別。一項針對12例病例報道的系統(tǒng)性分析顯示部分IgG4-SC患者可以表現(xiàn)為局限性的肝內(nèi)膽管受累[171]。

3 臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)程

IgG4-SC多見于60歲以上的老年男性，約20%的患者合并支氣管哮喘、鼻竇炎、藥物過敏等過敏性疾病。IgG4-SC臨床表現(xiàn)多樣，約75%的患者表現(xiàn)為慢性或反復(fù)發(fā)作的梗阻性黃疸，其他非特異性癥狀包括皮膚瘙癢、腹痛、體質(zhì)量下降以及繼發(fā)膽管炎癥所致的發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。約1/4患者可能無癥狀，因偶然發(fā)現(xiàn)肝功能或影像學(xué)異常，或因其他組織、器官IgG4-RD行系統(tǒng)性篩查時確診[164]。我國報道的IgG4-SC患者的癥狀主要為黃疸和腹痛。

IgG4-SC的自然病程尚不清楚。美國、英國、日本報道的IgG4-SC的臨床結(jié)局存在差異[165，172, 173]。美國和英國報道的進(jìn)展為肝硬化患者的比例顯著高于日本(7.5%、5.2% vs 0.8%)。我國報道的IgG4-SC患者發(fā)生肝硬化的比例則高達(dá)35.1%，其臨床預(yù)后與PSC-AIH重疊綜合征患者相似[167]。英國研究顯示IgG4-SC患者的全因死亡風(fēng)險增加，但是癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險未發(fā)生變化。Mayo診所的隨訪研究顯示IgG4-SC患者肝膽系統(tǒng)不良事件發(fā)生率低于PSC患者，總體生存狀況優(yōu)于PSC[166]。最近日本包括121例患者的回顧性研究顯示IgG4-SC發(fā)生胰腺、膽管系統(tǒng)癌癥風(fēng)險顯著升高[174]。以往研究報道的隨訪時間均相對較短，仍需要大規(guī)模的長期隨訪研究才能確定IgG4-SC的臨床預(yù)后。

4 診斷和鑒別診斷

4.1 實(shí)驗室檢查 PSC的血清生化異常主要表現(xiàn)為膽汁淤積型改變，多數(shù)患者血清膽紅素、ALP、GGT升高，但無明確界定標(biāo)準(zhǔn)，部分患者可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高[175]。

血清IgG4水平升高是IgG4-SC的重要特征，但約10%的IgG4-SC患者血清IgG4水平可無明顯升高[176]。需要特別注意的是部分與IgG4-SC影像表現(xiàn)相似的疾病，包括8%～14%的膽管癌、9%～22%的PSC血清IgG4水平也可見升高[40，176-184]。另外，5%的健康人可以出現(xiàn)血清IgG4水平升高[177，179，185]。因此，不能單獨(dú)依據(jù)血清IgG4升高診斷IgG4-SC。

其他血清學(xué)異常還包括：IgG 升高(60%)、高γ-球蛋白血癥(50%)、抗核抗體陽性(40%)、嗜酸性粒細(xì)胞和/或 IgE升高(30%)及類風(fēng)濕因子升高(20%)等[186-188]。

4.2 影像學(xué)檢查

4.2.1 腹部超聲 腹部超聲多用于疑診IgG4-SC患者的初篩。可以顯示肝內(nèi)/外膽管管壁增厚以及肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。日本學(xué)者Koyama等[189]根據(jù)膽管壁增厚的超聲表現(xiàn)，將IgG4-SC分為兩種類型：三層型，明顯增厚的膽管壁呈高-低-高回聲超聲三層；實(shí)質(zhì)回聲型，增厚的管壁占據(jù)整個膽管腔，在膽管內(nèi)出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性回聲。腹部超聲還可以同時檢查胰腺，以明確是否合并AIP。但由于腹部超聲敏感性和特異性均較差，無法準(zhǔn)確鑒別IgG4-SC與膽管癌和PSC。

4.2.2 超聲內(nèi)鏡(EUS) 以往研究中，超聲內(nèi)鏡主要用于IgG4-SC與膽管占位性疾病的鑒別。Du等[190]報道了18例IgG4-SC患者和10例膽管癌的EUS特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與膽管癌相比，IgG4-SC患者膽管EUS特征主要以膽管壁增厚為主(94.4% vs 30%)，膽管占位少見(5.6% vs 80%)。另外一項66例IgG4-SC患者和44例膽管癌患者的研究顯示IgG4-SC的EUS特點(diǎn)包括：膽管壁環(huán)形對稱性增厚(>1 mm)；膽管壁內(nèi)部回聲低于胰頭；膽管壁層次可見；膽囊壁增厚。以此為基礎(chǔ)建立的膽管炎癥評分鑒別IgG4-SC和膽管癌的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為86%、95%和90%[191]。但EUS對IgG4-SC的診斷價值還需進(jìn)一步研究。

4.2.3 CT和MRI CT和MRI可以顯示膽管壁增厚及膽管擴(kuò)張，MRCP還可以顯示和重建膽胰管系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)膽管狹窄的部位和程度。IgG4-SC相關(guān)的影像學(xué)特征包括：(1)沿膽管長軸延伸的向心性膽管壁增厚；(2)平滑的內(nèi)/外邊緣；(3)膽管狹窄處管腔存在，近端膽管輕度擴(kuò)張；(4)肝內(nèi)外膽管的連續(xù)性膽管壁增厚[36，192-195]。

4.2.4 ERCP 雖然MRCP可以提供膽管狹窄和擴(kuò)張的信息，但ERCP仍然是診斷IgG4-SC最為有效的手段，同時還可以進(jìn)行組織活檢確定診斷。

4.2.5 IDUS IDUS是一種將微超聲探頭置入膽管或胰管內(nèi)，獲得高分辨率圖像，從而進(jìn)行膽胰疾病診斷的方法。IgG4-SC 的 IDUS 表現(xiàn)為環(huán)形、對稱性的管壁增厚、內(nèi)外邊緣光滑以及膽管狹窄處的均勻內(nèi)部回聲[196-197]。最典型的表現(xiàn)是膽管非狹窄處的管壁增厚[196-197]，有助于與膽管癌和PSC相鑒別。膽管癌表現(xiàn)為不對稱的管壁增厚、外緣有缺口、內(nèi)緣粗糙和狹窄處膽管壁內(nèi)部低回聲，在非狹窄部位觀察不到膽管壁增厚[196，198-203]。PSC的典型表現(xiàn)為不對稱的管壁增厚、內(nèi)緣不規(guī)則、外緣不清、憩室樣外翻、內(nèi)部回聲不均勻、管壁的三層結(jié)構(gòu)消失[204-205]。非狹窄區(qū)域膽管壁厚超過 0.8 mm 高度提示 IgG4-SC(敏感度95.0%，特異度90.9%，準(zhǔn)確度93.5%)[196]。IgG4-SC的管壁增厚與膽管壁間質(zhì)中大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤和纖維化的增生有關(guān)，膽管上皮層完整無損。大多數(shù) IgG4-SC的管壁增厚表現(xiàn)為從下向上的連續(xù)性增厚。IDUS 觀察到的非狹窄區(qū)域壁增厚明顯高于 EUS(80.9% vs 73.8%，P=0.045)[206]。

4.2.6 經(jīng)口膽管鏡(POCS) 應(yīng)用POCS可以對膽管黏膜表面的詳細(xì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察。當(dāng)與窄帶成像相結(jié)合時，使用 POCS 觀察血管可以輔助診斷[207]。有研究比較了PSC、膽管炎和IgG4-SC的膽管鏡下表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)少數(shù) IgG4-SC膽管可表現(xiàn)出特征性的膽管壁血管擴(kuò)張和迂曲，大部分IgG4-SC患者膽管沒有纖維瘢痕組織形成[208]，IgG4-SC膽管炎癥主要發(fā)生在黏膜下，炎癥相對較少的黏膜血管會出現(xiàn)肉眼可見的充血。而在 PSC 中，血管分布很差，并且經(jīng)?？吹骄哂屑夙覙幼兓陌毯邸Ｔ谀懝馨┲?，經(jīng)常觀察到不規(guī)則的黏膜變化和大的新生血管(特別是擴(kuò)張的血管)[209]。僅基于 POCS 圖像難以準(zhǔn)確鑒別膽管癌、PSC和IgG4-SC，但POCS下膽管活檢有助于排除膽管惡性病變。

4.3 病理診斷

4.3.1 膽管組織學(xué) 通過膽管活檢明確診斷 IgG4-SC 需要包含膽管黏膜下層或更深組織結(jié)構(gòu)在內(nèi)的樣本。由于內(nèi)窺鏡下使用活檢鉗難以獲取含有膽管黏膜下層或更深膽管結(jié)構(gòu)的樣本，因此，既往報道成功率差別極大(0～88%)[172，196，210-211]。IgG4-SC膽管的上皮組織通常是正常的，膽管的病理表現(xiàn)為從膽管黏膜延伸至漿膜的彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤、IgG4陽性漿細(xì)胞>10個/高倍視野(HPF)，同時IgG4/IgG陽性漿細(xì)胞比例>40%。席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。同時，膽管活檢應(yīng)注意排除膽管癌。

4.3.2 Vater壺腹部活檢 Vater壺腹與胰腺和膽管解剖上臨近。AIP診斷國際共識推薦對Vater壺腹部行內(nèi)鏡下活檢及IgG4免疫染色用于輔助AIP診斷。Vater壺腹腫脹和 IgG4 陽性漿細(xì)胞大量浸潤等特征與AIP累及胰頭相關(guān)[212-214]。Kawa等[215]證實(shí)Vater壺腹的內(nèi)鏡和免疫組化特征同樣可以用于輔助IgG4-SC的診斷。

4.3.3 肝臟組織學(xué) 肝臟組織學(xué)可以為診斷 IgG4-RD 提供有用的信息。日本IgG4-SC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[216]和IgG4-RD中國專家共識中，肝組織中IgG4陽性漿細(xì)胞>10個/HPF，同時IgG4/IgG陽性漿細(xì)胞比例>40%。19例IgG4-SC和 22 例 PSC 患者的肝組織學(xué)回顧性研究結(jié)果顯示，約 25% 的 IgG4-SC 患者存在小膽管的受累，并且在肝內(nèi)膽管狹窄的 IgG4-SC 患者中，每個 HPF 的 IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量顯著高于 PSC(13.4 vs 0.4 個/HPF，P<0.001)[30，203]。然而，大多數(shù)情況下，IgG4-SC患者肝臟組織學(xué)缺乏特征性，可表現(xiàn)為匯管區(qū)的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和偶見的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，有時伴有門靜脈周圍、小葉內(nèi)和中央靜脈周圍炎癥細(xì)胞浸潤[30，203，217]。IgG4-SC患者肝臟匯管區(qū)也可出現(xiàn)基于門靜脈的纖維炎性結(jié)節(jié)，類似于 IgG4 相關(guān)炎性假瘤的表現(xiàn)，對診斷具有一定的特征性[217]，但很少能觀察到。雖然在膽管癌中也可以觀察到一些 IgG4 陽性漿細(xì)胞，但在IgG4-SC 肝組織中 IgG4 陽性漿細(xì)胞的數(shù)量明顯更多。在肝組織樣本中，僅在 PSC 中可觀察到第 3～4 期的晚期纖維化，而在 IgG4-SC 中幾乎見不到，這也有助于二者鑒別[218-219]。

4.4 其他器官表現(xiàn)

IgG4-SC作為IgG4-RD累及膽管的表現(xiàn)類型，可以合并任何類型的IgG4-RD，最為常見的是Ⅰ型AIP，其他相對常見的合并疾病包括IgG4相關(guān)性淚腺炎/唾液腺炎(Mikulicz病)、IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化、IgG4相關(guān)的腎臟病變(IgG4-RKD)。

4.4.1 Ⅰ型AIP Ⅰ型AIP是IgG4-SC最為常見的合并癥，87%～92%的IgG4-SC合并Ⅰ型AIP。反之，膽管也是Ⅰ型AIP最為常見的胰腺外累及臟器[165，170，172，210，220-221]。AIP表現(xiàn)為胰腺彌漫或局部腫大，可累及胰頭及整個胰腺，壓迫膽管導(dǎo)致梗阻性黃疸。局灶性病變需要與胰腺癌鑒別診斷。

4.4.2 IgG4相關(guān)性淚腺炎/唾液腺炎(Mikulicz病) 通常沒有癥狀，或僅有輕度眼干、口干。與干燥綜合征通常累及腮腺不同，IgG4相關(guān)性唾液腺炎多累及頜下腺?？筍S-A抗體和抗SS-B抗體通常陰性[222]。

4.4.3 IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化 由于腹膜后及其周圍纖維結(jié)締組織的彌漫性增生和炎癥，腹部 CT/MRI圖像顯示腹膜后腹主動脈周圍軟組織腫塊。通常會導(dǎo)致輸尿管梗阻及腎積水[223]。

4.4.4 IgG4-RKD IgG4-RKD 組織學(xué)上通常表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性腎炎，伴有輕度尿檢異常和低補(bǔ)體血癥，腎小球受累時可以出現(xiàn)蛋白尿。大多數(shù) IgG4-RKD 通常不影響或僅輕度影響腎功能，但有可能發(fā)展為嚴(yán)重腎功能不全的晚期階段。增強(qiáng) CT 的特征性影像表現(xiàn)包括腎實(shí)質(zhì)病變，表現(xiàn)為多處增強(qiáng)減弱區(qū)域(小的外周皮質(zhì)結(jié)節(jié)、圓形或楔形病變)、孤立性腫塊(血管不足)或腎盂壁增厚而無不規(guī)則管腔。平掃CT 也可能顯示彌漫性腎腫大[224]。

4.5 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前尚無公認(rèn)的IgG4-SC的嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)。2008年美國學(xué)者提出了基于組織學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)、其他器官受累及對治療反應(yīng)的HISORt診斷標(biāo)準(zhǔn)[172]。2012年日本提出了IgG4-SC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)納入了特征性的膽管影像學(xué)表現(xiàn)、血清IgG4水平、其他IgG4-RD以及特征性病理表現(xiàn)[225]。2020年日本學(xué)者對上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步修訂、細(xì)化(表3)[226]。

4.6 鑒別診斷

4.6.1 膽管癌 1、3、4型IgG4-SC需要與膽管癌鑒別，由于IgG4-SC和膽管癌鑒別困難，需要綜合影像、血清IgG4水平、并發(fā)疾病及組織學(xué)等結(jié)果綜合判斷。ERCP聯(lián)合CT或MRI診斷IgG4-SC的靈敏度和特異度分別為70%～90%和73%～87%[227-228]。增強(qiáng)CT 有明顯的優(yōu)勢，動脈期膽管壁均勻強(qiáng)化、膽管內(nèi)外壁光滑是IgG4-SC的重要特點(diǎn)。導(dǎo)管內(nèi)超聲(IDUS)也是鑒別IgG4-SC和膽管癌的重要手段，非狹窄階段膽管壁增厚是IgG4-SC的重要特征，研究顯示非狹窄階段膽管壁厚度>0.8 mm診斷IgG4-SC的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度分別為95%～100%、91%和94%[196，229]。POCS在膽管內(nèi)發(fā)現(xiàn)扭曲擴(kuò)張的動脈也往往提示IgG4-SC[208]。血清IgG4在IgG4-SC和膽管癌鑒別中的價值受截斷值的影響，以140 mg/dL為截斷值，診斷IgG4-SC的靈敏度和特異性分別為64%～100%和81%～88%[228，230]，以560 mg/dL為截斷值診斷IgG4-SC的靈敏度和特異性分別為17%和99%[177]。同時合并累及其他臟器的IgG4-RD，特別是Ⅰ型AIP，多提示IgG4-SC。膽管活檢診斷IgG4-SC和膽管癌的靈敏度均較低，分別為18%～52%和55%～72%[196，211]。同時行膽管刷檢細(xì)胞學(xué)檢測可以提高診斷的價值。

表3 IgG4-SC診斷標(biāo)準(zhǔn)(2020版)

4.6.2 PSC PSC在發(fā)病年齡、血清IgG4水平、并發(fā)疾病、影像學(xué)特征、肝臟組織學(xué)改變、對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)和臨床病程等方面與IgG4-SC存在明顯不同。IgG4-SC與PSC鑒別的要點(diǎn)見表4。

推薦意見1：對于黃疸、膽汁淤積、肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張的患者，在排除結(jié)石和腫瘤后，應(yīng)進(jìn)行血清IgG4的檢測。(C1)

表4 IgG4-SC與PSC鑒別要點(diǎn)

推薦意見2：對疑診IgG4-SC者，應(yīng)行CT、MRCP等影像學(xué)檢查，必要時可行EUS、ERCP、IDUS、POCS等。(C1)

推薦意見3：對擬診IgG4-SC者，應(yīng)檢查患者是否合并膽管外其他器官IgG4-RD。(C1)

推薦意見4：對疑診IgG4-SC者，可行膽管、十二指腸乳頭(或Vater壺腹)和/或肝臟活檢；膽管活檢時需注意排除膽管癌。(C1)

5 治療

5.1 診斷性治療 目前尚無糖皮質(zhì)激素診斷性治療 IgG4-SC的隨機(jī)對照研究。日本IgG4-SC診治指南推薦診斷性糖皮質(zhì)激素試驗應(yīng)在排除潛在惡性腫瘤后，由膽胰專科醫(yī)師進(jìn)行[231]。合并AIP或其他IgG4-RD可以幫助 IgG4-SC 診斷，無需膽管的組織學(xué)證據(jù)[209]。對于不合并AIP和/或沒有其他器官受累的難以確診的 IgG4-SC 患者，可以進(jìn)行診斷性糖皮質(zhì)激素試驗。診斷性糖皮質(zhì)激素試驗也適用于血清 IgG4 水平升高且膽管造影結(jié)果提示 IgG4-SC 的患者[170]。應(yīng)用潑尼松診斷性治療的劑量一般為0.4～0.6 mg·kg-1·d-1，治療 1 或 2 周后通過ERCP/MRCP影像學(xué)來評估療效。Mayo診所[172]和 Iwasaki 等[232]應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對IgG4-SC進(jìn)行了診斷性治療驗證，建議在1周左右進(jìn)行血清學(xué)評估，包括轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、ALP等指標(biāo)，1～2周時評估CT和MRCP或ERCP影像結(jié)果。如沒有改善，應(yīng)建議重新評估患者的診斷。

推薦意見5：難以確診但高度懷疑 IgG4-SC的患者，可行診斷性糖皮質(zhì)激素治療，并在1周后進(jìn)行血清學(xué)評估，1～2 周后進(jìn)行MRCP等膽管影像學(xué)檢查評估。(C1)

推薦意見6：對擬診IgG4-SC者，應(yīng)根據(jù)膽管影像學(xué)改變、血清IgG4水平、其他器官IgG4-RD、組織學(xué)檢查以及對糖皮質(zhì)激素診斷性治療的反應(yīng)進(jìn)行綜合判斷。(B1)

5.2 誘導(dǎo)緩解治療 糖皮質(zhì)激素是治療 IgG4-RD 的基石，亦是公認(rèn)的一線藥物。日本 AIP 臨床指南[233]推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是口服潑尼松(0.6 mg·kg-1·d-1)作為初始治療，2～4周病情有效控制后可逐漸減量，每 1～2周減 5 mg，至維持劑量。Mayo Clinic的方案為：潑尼松40 mg/d，口服4 周，然后每周減5 mg，直到第 11 周停藥[172，234]。日本一項多中心研究結(jié)果顯示，達(dá)到緩解所需的時間與潑尼松龍的初始劑量(30 mg/d vs 40 mg/d)無關(guān)[235]。由于糖皮質(zhì)激素有使糖尿病惡化的風(fēng)險，有研究報道使用低劑量糖皮質(zhì)激素(≤20 mg/d)也對IgG4-SC 合并糖尿病的患者有效[165，236]。也有報道如需要在短時間內(nèi)獲得療效，靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊療法比口服糖皮質(zhì)激素能更有效地早期改善膽管病變[237-238]。IgG4相關(guān)性疾病診治中國專家共識推薦的糖皮質(zhì)激素常用起始劑量為中等劑量，相當(dāng)于潑尼松30～40 mg/d，但需要根據(jù)患者病情、體重合并癥等適當(dāng)調(diào)整劑量。

推薦意見7：IgG4-SC患者應(yīng)口服糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于潑尼松30～40 mg/d)2～4周，用于誘導(dǎo)緩解治療。(B1)

5.3 維持治療 隨機(jī)對照試驗顯示，AIP患者誘導(dǎo)緩解后使用5.0～7.5 mg糖皮質(zhì)激素維持治療3 年的復(fù)發(fā)率顯著低于維持治療26周(23.3% vs 57.9%)，且未發(fā)生嚴(yán)重的糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良事件[239]。另一項510 例 AIP 患者的多中心回顧性研究顯示2.5～10.0 mg的糖皮質(zhì)激素劑量維持治療組的總體復(fù)發(fā)率顯著低于停藥組(30.3% vs 45.2%)，最低復(fù)發(fā)風(fēng)險用量為 5 mg/d(26.1%)，且5.0 mg、7.5 mg和 10.0 mg之間無顯著差異[240]。一項前瞻性研究納入了21例在維持治療3 年后停藥的 AIP患者，約48%的患者在43個月的隨訪期間疾病復(fù)發(fā)[241]。一項30例IgG4-SC患者的回顧性研究表明，初始口服潑尼松40 mg/d，共4周，隨后每周減量5 mg，直到第11周停藥，3個月的復(fù)發(fā)率為 53%，6 個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率可達(dá)71%[172]。英國一項IgG4-SC 前瞻性研究中，患者初始使用30 mg潑尼松治療2周，后每2周減量 5 mg，3～4個月后停藥，57%的IgG4-SC患者停藥后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[242]。最近，澳大利亞一項69例IgG4-SC患者的全國多中心回顧性研究顯示，47%的患者在停用糖皮質(zhì)激素后疾病復(fù)發(fā)。基于以上結(jié)果，建議IgG4-SC患者應(yīng)長期維持治療，且維持治療至少要超過 3 年。目前關(guān)于IgG4-SC患者是否可以停藥尚無充分的研究數(shù)據(jù)，但是長期維持治療可能存在糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。日本一項AIP患者糖皮質(zhì)激素維持治療研究顯示，長期服用糖皮質(zhì)激素10 mg患者感染風(fēng)險增加，并且當(dāng)糖皮質(zhì)激素總劑量達(dá)到或超過 6405 mg時，糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險顯著增加[240]。

推薦意見8：IgG4-SC患者糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解后應(yīng)逐漸減量，但需要維持治療，糖皮質(zhì)激素維持劑量應(yīng)相當(dāng)于潑尼松龍5～10 mg/d。(B1)

推薦意見9：IgG4-SC患者糖皮質(zhì)激素維持治療3年后，若病情穩(wěn)定，可考慮減停；長期小劑量維持治療可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險。(C1)

5.4 復(fù)發(fā)的治療 IgG4-SC 復(fù)發(fā)是指癥狀消失后再次出現(xiàn)，伴隨膽管狹窄的進(jìn)展或加重，和/或影像學(xué)提示其他器官受累，和/或血清 IgG4 水平升高。單純血清 IgG4 水平再次升高而無癥狀或仍存在膽管狹窄但無進(jìn)展或加重不應(yīng)定義為疾病復(fù)發(fā)[243-244]。特別是在最初幾年，30%～57% 的 IgG4-SC 患者在糖皮質(zhì)激素維持治療期間或停用糖皮質(zhì)激素后復(fù)發(fā)[173，245]。一項對507例IgG4-SC患者的回顧性隊列研究顯示，104 例患者(19%)出現(xiàn)膽管狹窄再狹窄，1年、3 年和 5 年的累積復(fù)發(fā)率分別為 1.6%、7.6%和16.5%[165]。預(yù)測復(fù)發(fā)的已知危險因素包括診斷時的高血清 IgG4 水平、肝外/肝內(nèi)近端或多處膽管狹窄的存在，以及初次發(fā)作時膽管壁較厚[172，243，245-246]。研究顯示，對于激素減量或維持治療過程中復(fù)發(fā)的患者，重新使用甲潑尼龍30～40 mg/d治療仍然有效[172，233，242]。

除單一使用糖皮質(zhì)激素外，也可聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤用于IgG4-SC 患者復(fù)發(fā)的治療。然而，增加免疫調(diào)節(jié)劑在減少進(jìn)一步的復(fù)發(fā)方面，益處尚不確定。由于這些藥物具有嚴(yán)重的副作用，因此應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用[38]。利妥昔單抗是一種導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞耗竭的單克隆抗 CD20 抗體，其治療PSC的臨床研究較少，有限的數(shù)據(jù)顯示，80%～90%的IgG4-SC患者妥昔單抗治療有效，包括難治性疾病[247-249]。

推薦意見10：IgG4-SC患者在減停糖皮質(zhì)激素治療后，仍應(yīng)密切監(jiān)測是否復(fù)發(fā)。如疾病復(fù)發(fā)可用初始劑量糖皮質(zhì)激素再次誘導(dǎo)緩解(C1)。

雖然多數(shù)IgG4-SC患者對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，臨床預(yù)后優(yōu)于PSC。但是，IgG4-SC患者的臨床病程有待進(jìn)一步確定，預(yù)后仍需要較長時間的觀察。IgG4-SC患者的最佳藥物治療方案也需要更多深入研究確定。

執(zhí)筆人：郭長存、時永全、尚玉龍、董加強(qiáng)、崔麗娜、郭冠亞、鄭林華、尤紅、陸倫根、馬雄、韓英、南月敏、徐小元、段鐘平、魏來、賈繼東、莊輝

指南制定專家(以姓氏拼音排序)：蔡曉波(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、陳莎(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心)、陳紅松(北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所)、崔麗娜(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、董加強(qiáng)(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、竇曉光(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科)、段維佳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院肝病中心)、郭長存(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、郭冠亞(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、韓濤(天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科)、韓英(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、侯金林(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科)、胡鵬(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科)、宦怡(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射影像科)、賈繼東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、孔媛媛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心方法學(xué)平臺)、李杰(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系)、李軍(江蘇省人民醫(yī)院感染病科)、李淑香(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、李增山(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科)、令狐恩強(qiáng)(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)、劉家云(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科)、劉景豐(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科)、劉燕敏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病科)、劉迎娣(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)、陸倫根(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、羅新華(貴州省人民醫(yī)院感染科)、呂婷婷(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、馬雄(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、苗琪(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科)、曲穎(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、任紅(重慶醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院傳染科)、任萬華(山東省立醫(yī)院感染性疾病科)、尚佳(河南省人民醫(yī)院感染性疾病科)、尚玉龍(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、時永全(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、唐承薇(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、王建設(shè)(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染科)、王婧雯(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科)、王綺夏(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、魏來(北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病科)、吳浩(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、徐小元(北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科)、閻明(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)、楊東亮(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科)、楊永峰(南京市第二醫(yī)院肝病科)、楊詔旭(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科)、尤紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、張欣欣(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科)、張躍新(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科)、趙景民(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心病理科)、趙守松(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染病科)、趙新顏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、鄭林華(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、周新民(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、莊輝(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系)

志謝(以姓氏拼音排序)：安紀(jì)紅(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院感染科)、鄧國宏(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染科)、黃燕(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院傳染科)、黃緣(北京清華長庚醫(yī)院肝膽內(nèi)科)、李榮寬(大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院感染科)、李樹臣(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院傳染科)、陸海英(北京大學(xué)第一醫(yī)院傳染科)、石荔(西藏自治區(qū)人民醫(yī)院感染科)、蘇明華(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科)、溫志立(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、吳彪(海南省人民醫(yī)院感染科)、徐京杭(北京大學(xué)第一醫(yī)院肝病科)、楊麗(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、楊積明(天津市第二人民醫(yī)院感染科)、楊晉輝(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬二院消化內(nèi)科)、張繚云(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院傳染科)、周璐(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科)、周永健(廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、祖紅梅(青海省第四人民醫(yī)院傳染科)參加本指南制定的討論，并提出了富有建設(shè)性的意見和建議。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

參考文獻(xiàn)見二維碼