中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

1 概述

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的臨床特點(diǎn)包括血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、高免疫球蛋白G(IgG)血癥、血清自身抗體陽性，肝組織學(xué)上存在中重度界面性肝炎等。早期診斷和恰當(dāng)治療可顯著改善AIH患者的生存期和生活質(zhì)量，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

2015年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了我國首部《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》[1]，在規(guī)范我國AIH的診斷和治療方面發(fā)揮了積極作用。在此基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)組織有關(guān)專家結(jié)合國內(nèi)外最新進(jìn)展制定本部指南，旨在進(jìn)一步提高我國AIH診治水平。指南中提及的證據(jù)和推薦意見按照GRADE系統(tǒng)(推薦分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià))進(jìn)行分級(jí)(表1)。

2 流行病學(xué)

AIH可以在任何年齡和種族人群中發(fā)病。歐洲與亞洲人群中以女性患者居多，發(fā)病率和疾病狀態(tài)存在種族差異[2-3]。在歐洲國家，AIH的時(shí)點(diǎn)患病率為10/10萬人～25/10萬人。新西蘭一項(xiàng)前瞻性研究[4]顯示2008年至2010年AIH的發(fā)病率為1.37/10萬人，而在2014年至2016年增長到2.39/10萬人。同樣，日本的兩次流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)2004年AIH的時(shí)點(diǎn)患病率為8.7/10萬人，2016年時(shí)點(diǎn)患病率已經(jīng)增長至23.9/10萬人[5]。此外，AIH患者性別比例也發(fā)生了明顯變化。在日本，男女比例由1∶6.9(2004年)增長為1∶4.3(2016年)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度等級(jí)

來自其他研究[6]中AIH患者的男女比例由1∶9～1∶10增長到1∶4～1∶7。最近，我國開展的一項(xiàng)包含1020例AIH患者的單中心回顧性觀察研究[7]顯示，AIH患者的峰值年齡為55(6～82)歲，在20歲有小的波峰，男女比例為1∶5。

3 診斷與鑒別診斷

AIH的診斷主要是基于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝組織學(xué)特征性表現(xiàn)，并排除其他肝病病因。

3.1 臨床表現(xiàn) 多數(shù)AIH患者無明顯癥狀或僅出現(xiàn)乏力等非特異性癥狀。大部分AIH患者隱匿起病，少部分患者為急性發(fā)作，其中部分為慢性AIH的急性加重，甚至發(fā)展為急性肝功能衰竭。約1/3的患者初診即為肝硬化表現(xiàn)。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、自身抗體陽性、IgG和/或γ-球蛋白水平升高是 AIH 的重要實(shí)驗(yàn)室特征。

3.2.1 血清生物化學(xué)指標(biāo) AIH的典型血清生物化學(xué)指標(biāo)異常主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型改變，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高，而血清堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平基本正常或輕微升高。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)血清總膽紅素水平可顯著升高。

3.2.2 自身抗體與分型 大多數(shù)AIH患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體，但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。AIH可根據(jù)自身抗體的不同分為兩型：抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)和/或抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibodies，ASMA)陽性者為1型AIH，約占AIH病例的90%；抗肝腎微粒體抗體-1型(anti-liver kidney microsome-1，抗LKM-1)和/或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型(anti-liver cytosol-1，抗LC-1)陽性者為2型AIH。ASMA的主要靶抗原是微絲中的肌動(dòng)蛋白，又可分為G-肌動(dòng)蛋白和F-肌動(dòng)蛋白。高滴度抗F-肌動(dòng)蛋白診斷AIH的特異度較高?？筁KM-1的靶抗原為細(xì)胞色素P450 2D6。在成人AIH患者中，抗 LKM-1對(duì)AIH的敏感度較低(1%)，而在兒童AIH患者中敏感度較高(13%～38%)。約10%的2型AIH患者中抗LC-1是唯一可檢測到的自身抗體，且抗LC-1與AIH的疾病活動(dòng)度和進(jìn)展有關(guān)?？箍扇苄愿慰乖贵w(anti-soluble liver antigen，抗SLA)診斷AIH時(shí)特異度較高，并具有一定預(yù)后預(yù)測價(jià)值，但我國AIH患者中僅2.5%呈SLA陽性。我國一項(xiàng)單中心臨床研究提示約10.2%的AIH患者起病時(shí)ANA、ASMA陰性，后續(xù)隨訪期間有患者出現(xiàn)ANA抗體陽性?？贵w陰性的AIH患者相較于經(jīng)典AIH患者，其血清IgG水平更低且起病時(shí)可能處在纖維化進(jìn)展期，但兩組患者在起病時(shí)組織學(xué)炎癥程度及半年內(nèi)生化應(yīng)答緩解率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。及時(shí)明確診斷并啟動(dòng)治療，有助于改善抗體陰性AIH患者的預(yù)后[8]。

3.2.3 血清免疫球蛋白 IgG和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一。血清IgG水平可反映肝內(nèi)炎癥活動(dòng)，經(jīng)免疫抑制治療后可逐漸恢復(fù)正常。來自國內(nèi)的大型隊(duì)列研究[7]結(jié)果表明AIH患者初診和治療3個(gè)月后較低的血清IgG 水平與生化和組織學(xué)緩解相關(guān)。

3.3 肝組織學(xué)檢查

肝組織學(xué)檢查對(duì)AIH診治的重要性表現(xiàn)為：(1)提供AIH患者確診依據(jù)，特別是在自身抗體陰性患者；(2)有助于與其他肝病(如藥物性肝損傷、Wilson病等)鑒別；(3)明確有無合并其他自身免疫性肝病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)重疊存在；(4)評(píng)估分級(jí)和分期；(5)治療后復(fù)查有助于判斷合適的停藥時(shí)機(jī)，如Ishak評(píng)分系統(tǒng)中肝炎活動(dòng)度(hepatitis activity index，HAI)<4分時(shí)停藥相對(duì)安全[9]。因此，建議盡可能對(duì)所有擬診AIH且無肝活檢絕對(duì)禁忌證的患者行肝組織學(xué)檢查，可采用的方法包括：經(jīng)皮肝活檢、經(jīng)頸靜脈肝活檢以及腹腔鏡下肝活檢等。AIH組織學(xué)以肝細(xì)胞損傷為主，病理學(xué)特點(diǎn)如下。

3.3.1 門管區(qū)表現(xiàn) (1)界面性肝炎：在組織學(xué)上，肝細(xì)胞和門管區(qū)/纖維間隔交界處稱為“界板”，炎癥細(xì)胞由該區(qū)域向小葉內(nèi)延伸，導(dǎo)致相鄰肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，稱為界面性肝炎。界面性肝炎是AIH的組織學(xué)特征之一，中重度界面性肝炎支持AIH的診斷，但需排除其他慢性肝病如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、Wilson病等。(2)淋巴-漿細(xì)胞浸潤：門管區(qū)及其周圍浸潤的炎性細(xì)胞主要為淋巴-漿細(xì)胞。漿細(xì)胞評(píng)分>3分(即漿細(xì)胞占炎癥細(xì)胞≥20%)或小葉內(nèi)/門管區(qū)見漿細(xì)胞灶(≥5個(gè)漿細(xì)胞聚集為1灶)有助于AIH的診斷，但漿細(xì)胞缺如不能排除AIH[10]。

3.3.2 小葉內(nèi)表現(xiàn) 未經(jīng)治療的AIH小葉內(nèi)常出現(xiàn)中等程度炎癥。當(dāng)炎癥明顯時(shí)，可見3區(qū)壞死/橋接壞死。肝細(xì)胞受炎癥細(xì)胞攻擊后出現(xiàn)水腫、變性、壞死，再生的肝細(xì)胞呈假腺樣排列，稱為“玫瑰花環(huán)樣”結(jié)構(gòu)。穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞后在其周圍形成空暈樣結(jié)構(gòu)，發(fā)生穿入的細(xì)胞主要為CD8+T細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡[11]。

3.3.3 特殊類型AIH組織學(xué)表現(xiàn) (1)急性AIH。急性AIH可分為兩大類：①無慢性肝炎病史，以急性肝損傷為首發(fā)癥狀的AIH；②以慢性肝炎表現(xiàn)的AIH急性發(fā)作或惡化甚至發(fā)展為肝功能衰竭。肝組織學(xué)上，前者可出現(xiàn)中央靜脈炎伴周邊壞死(3區(qū)壞死)、橋接壞死伴小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤；后者3區(qū)壞死相對(duì)較少，可有多核肝巨細(xì)胞、多灶融合壞死，甚至亞大塊或大塊壞死[12-13]。(2)AIH相關(guān)肝硬化。未經(jīng)治療的AIH可進(jìn)展為肝硬化，這一階段炎癥往往減輕或者耗盡，門管區(qū)/纖維間隔輕度非特異性炎癥伴有輕度界面性肝炎，診斷需要結(jié)合臨床。

3.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 國際自身免疫性肝炎小組(International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG)于1993制定了AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，并于1999年進(jìn)行了修訂(表2)[14]。1999年更新的積分系統(tǒng)根據(jù)患者是否已接受糖皮質(zhì)激素治療分為治療前和治療后評(píng)分。

2008年IAIHG提出了AIH簡化診斷積分系統(tǒng)[15](表3)。簡化診斷積分系統(tǒng)分為自身抗體、血清IgG水平、肝組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎等4個(gè)部分。我國一項(xiàng)總數(shù)為405例慢性肝病患者(其中1型AIH患者127例)的多中心臨床研究結(jié)果顯示[16]，簡化積分系統(tǒng)確診AIH的敏感度為90%，特異度為95%，可較好地應(yīng)用于臨床診斷。簡化積分系統(tǒng)容易漏診部分不典型患者，如自身抗體滴度低或陰性和/或血清IgG水平較低甚至正常的患者。因此，對(duì)于疑似AIH且采用簡化診斷積分不能確診的患者，建議再以綜合診斷積分系統(tǒng)進(jìn)行綜合評(píng)估以免漏診。由于自身抗體檢驗(yàn)方法的優(yōu)化，近期歐洲學(xué)者提出基于ELISA的ANA和ASMA(F-actin)檢測也是AIH自身抗體評(píng)估的潛在可靠替代方法，建議將這些檢測方法納入AIH診斷的簡化標(biāo)準(zhǔn)[17]。

3.5 鑒別診斷 ANA和ASMA等自身抗體缺乏疾病特異性，低滴度的自身抗體也可見于其他多種肝內(nèi)外疾病如病毒性肝炎、代謝相關(guān)性脂肪性肝病、Wilson病等肝病以及乳糜瀉、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。因此，需進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷(表4)。

推薦意見1：對(duì)于擬診AIH的患者，應(yīng)檢測自身抗體如ANA、ASMA、抗SLA/LP、抗LKM-1和抗LC-1等，并常規(guī)檢測血清IgG和/或γ-球蛋白水平。(B1)

推薦意見2：應(yīng)對(duì)無禁忌證的擬診AIH患者行肝組織學(xué)檢查(可經(jīng)皮或經(jīng)頸靜脈)。界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等支持AIH診斷。(B1)

推薦意見3：應(yīng)結(jié)合血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血清自身抗體陽性和IgG升高及特征性肝組織學(xué)改變并排除其他病因后，進(jìn)行AIH綜合診斷。(A1)

推薦意見4：AIH簡化積分系統(tǒng)可用于我國AIH患者的診斷，AIH綜合評(píng)分系統(tǒng)可用于非典型、復(fù)雜病例的診斷，或用于臨床研究。(B1)

表2 AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)

總積分的解釋治療前治療后 明確的AIH≥16 明確的AIH≥18 可能的AIH10～15 可能的AIH12～17

表3 IAIHG的AIH簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)

4 治療

AIH患者如不進(jìn)行臨床干預(yù)，可迅速進(jìn)展為肝硬化或終末期肝病。目前主要采用非特異性免疫抑制：潑尼松(龍)(prednisone/prednisolone)聯(lián)合硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)治療或者潑尼松(龍)單藥治療作為AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。上述方案能顯著改善大多數(shù)中重度AIH患者的肝生化指標(biāo)并延長生存期[18]。但至少有10%～15%的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)答不佳。另有部分患者因不能耐受藥物副作用或停藥造成復(fù)發(fā)。AIH的總體治療目標(biāo)是獲得并維持肝組織學(xué)緩解、防止進(jìn)展為肝硬化和/或肝功能衰竭，進(jìn)而提高患者的生存期和生活質(zhì)量，生化緩解定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT和AST)以及IgG水平均恢復(fù)正常。肝組織學(xué)緩解定義為肝內(nèi)炎癥消失或輕微(Ishak評(píng)分系統(tǒng)HAI<4分或Scheuer分級(jí)系統(tǒng)G≤1)。

4.1 治療指征 所有活動(dòng)性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量。(1)建議中度以上炎癥活動(dòng)的AIH患者[血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平>3×正常值上限(ULN)、IgG>1.5×ULN和/或中重度界面性肝炎]接受免疫抑制治療。急性表現(xiàn)(ALT或者AST>10×ULN)或重癥AIH患者[伴國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)>1.5]應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療，以免進(jìn)展至肝功能衰竭。(2)對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)(血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平<3×ULN、IgG<1.5×ULN和/或輕度界面性肝炎)的老年(>65歲)患者需平衡免疫抑制治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)作個(gè)體化處理。暫不啟動(dòng)免疫抑制治療者須嚴(yán)密觀察，如患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)明顯炎癥活動(dòng)可進(jìn)行治療。

表4 AIH的鑒別診斷

4.2 治療方案

4.2.1 一線治療 對(duì)于未經(jīng)治療的AIH成人患者，若非肝硬化或急性重癥者，建議將潑尼松(龍)聯(lián)合AZA作為初始一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即潑尼松(龍)用于誘導(dǎo)緩解，AZA用于維持緩解。該方案可顯著減少潑尼松(龍)劑量及其不良反應(yīng)。潑尼松(龍)可快速誘導(dǎo)癥狀緩解，而AZA需6～8周才能發(fā)揮最佳免疫抑制效果，多用于維持緩解。聯(lián)合治療尤其適用于同時(shí)存在下述情況，如：絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)以及高血壓患者。潑尼松(龍)初始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1(通常30～40 mg/d)，誘導(dǎo)緩解治療一般推薦如下用藥方案：潑尼松(龍)30 mg/d 1周、20 mg/d 2周、15 mg/d 4周，潑尼松(龍)劑量低于15 mg/d時(shí)，建議以2.5 mg/d的幅度漸減至維持劑量(5～10 mg/d)；維持治療階段甚至可將潑尼松(龍)完全停用，僅以AZA 50 mg/d單藥維持。需要強(qiáng)調(diào)的是，糖皮質(zhì)激素的減量應(yīng)遵循個(gè)體化原則，可根據(jù)血清ALT、AST和IgG水平改善情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。如患者改善明顯可較快減量，而療效不明顯時(shí)可在原劑量上維持2～4周?？稍谑褂脻娔崴?龍)2～4周后出現(xiàn)顯著生化應(yīng)答后再加用AZA，初始劑量為50 mg/d，可視毒性反應(yīng)和應(yīng)答情況漸增至1～2 mg·kg-1·d-1。理想情況下潑尼松(龍)可撤藥，僅AZA單藥維持。伴發(fā)黃疸的AIH患者可先以糖皮質(zhì)激素改善病情，總膽紅素水平恢復(fù)至較低水平(<50 μmol/L)時(shí)再考慮加用AZA聯(lián)合治療。

潑尼松(龍)單藥治療適用于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶功能缺陷、并發(fā)惡性腫瘤的AIH患者。AIH“可能”診斷患者也可以單藥潑尼松(龍)進(jìn)行試驗(yàn)性治療?；顒?dòng)性AIH相關(guān)肝硬化失代償期患者在預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素(一般劑量為15～20 mg/d)口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量(一般劑量為5.0～7.5 mg/d)。來自我國的一項(xiàng)真實(shí)世界研究[19]顯示，小劑量糖皮質(zhì)激素治療AIH肝硬化失代償期患者能獲得較高應(yīng)答率(62.5%)，接受治療者的生存率更高。此外，治療第7天的應(yīng)答情況(血清總膽紅素水平的變化)可預(yù)測預(yù)后，有助于判斷是否繼續(xù)糖皮質(zhì)激素治療或是需要其他治療。

布地奈德(Budesonide)作為第2代糖皮質(zhì)激素，特點(diǎn)為肝臟首過清除率約90%，主要部位為腸道和肝臟，所以全身不良反應(yīng)較少。布地奈德可作為AIH的一線治療方案，適用于需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持治療的AIH患者以減少副作用。但不宜用于肝硬化患者，布地奈德可通過肝硬化患者門靜脈側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢，同時(shí)還可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。來自歐州的多中心臨床研究結(jié)果表明，布地奈德和AZA聯(lián)合治療方案較傳統(tǒng)聯(lián)合治療方案能更快誘導(dǎo)緩解，而糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)顯著減輕，可作為AIH的一線治療方案[18，20-22]。布地奈德在急性重癥AIH或急性肝功能衰竭中的作用尚不清楚，因此不建議在此類情況下使用(圖1)。

4.2.2 二線治療 對(duì)一線治療應(yīng)答欠佳或不耐受糖皮質(zhì)激素或AZA副作用的AIH患者，可選擇二線治療方案，藥物包括：嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)、環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)、甲氨蝶呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)等[23-24]。MMF是一種與硫嘌呤類藥物分子結(jié)構(gòu)和代謝不同的嘌呤拮抗劑，是在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者中應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。對(duì)于AZA和6-MP均不耐受的患者，可使用MMF作為二線藥物，可從250 mg每天2次的劑量開始，逐漸增加至500 mg每天2次口服。此外，膽汁淤積性AIH患者如糖皮質(zhì)激素療效欠佳也可考慮加用小劑量MMF治療，以避免AZA誘導(dǎo)膽汁淤積的不良反應(yīng)。雖然MMF的骨髓抑制等副作用顯著低于AZA，但使用MMF初期也需定期(每2周1次)監(jiān)測血常規(guī)檢查。他克莫司在治療失敗、不完全應(yīng)答和對(duì)AZA不耐受患者中具有補(bǔ)救治療價(jià)值。兩項(xiàng)關(guān)于成人AIH二線治療的Meta分析顯示，75%～94%的患者經(jīng)他克莫司治療后血清氨基轉(zhuǎn)移酶改善或正常[25-26]。最常見的副作用是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(震顫、頭痛)、腎臟并發(fā)癥(高血壓、腎功能不全)和脫發(fā)。

4.2.3 三線治療 對(duì)于一、二線治療無應(yīng)答的AIH患者，應(yīng)重新評(píng)估原診斷的準(zhǔn)確性和患者的服藥依從性。三線治療藥物包括西羅莫司、英夫利昔單抗和利妥昔單抗等。小樣本量病例中報(bào)道過抗TNFα制劑(英夫利昔單抗)在難治患者挽救性治療中的作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)抗TNFα藥物可致肝損傷，甚至可引起藥物誘導(dǎo)的AIH樣肝損傷。利妥昔單抗是針對(duì)B細(xì)胞表面受體CD20的單克隆抗體，在對(duì)6例成人AIH患者(3例AZA不耐受和3例糖皮質(zhì)激素/AZA和MMF無效的患者)的治療中，所有患者血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平顯著改善，67%的患者獲得生化緩解。

4.2.4 肝移植術(shù) AIH患者進(jìn)展至急性肝功能衰竭或終末期肝病時(shí)，應(yīng)考慮行肝移植術(shù)。重癥AIH可導(dǎo)致急性或亞急性肝功能衰竭，如短期(1～2周內(nèi))的糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯時(shí)，需及時(shí)與肝移植中心聯(lián)系，以免失去緊急肝移植術(shù)機(jī)會(huì)。失代償期肝硬化患者的移植指征與其他病因?qū)е碌母斡不嗨疲ǚ磸?fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理效果不佳，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分>15分或Child-Pugh評(píng)分>10分，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行肝移植術(shù)十分關(guān)鍵，應(yīng)盡早做好肝移植術(shù)準(zhǔn)備。AIH肝移植預(yù)后通常較好，影響肝移植患者生存的主要因素是AIH復(fù)發(fā)和移植排斥。復(fù)發(fā)性AIH(recurrent autoimmune hepatitis，rAIH)的發(fā)生率約為23%，確診的中位時(shí)間為肝移植術(shù)后26個(gè)月[27]。HLA-DR位點(diǎn)不匹配是rAIH的主要危險(xiǎn)因素。術(shù)前較高的血清IgG水平、移植肝的中重度炎癥與AIH復(fù)發(fā)有關(guān)，提示術(shù)前未能完全抑制疾病活動(dòng)是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。因此，AIH患者在肝移植術(shù)后的免疫抑制方案應(yīng)兼顧抗排異反應(yīng)和防止AIH復(fù)發(fā)。由于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防移植后排斥反應(yīng)、移植物功能喪失或復(fù)發(fā)來改善AIH成人患者和移植物存活率的證據(jù)有限，2019年AASLD建議肝移植術(shù)后應(yīng)考慮逐漸停用糖皮質(zhì)激素[28]。少數(shù)(6%～10%)非AIH患者在肝移植后出現(xiàn)類似AIH的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，稱為新發(fā)AIH(de novo AIH)[29]。建議復(fù)查肝活檢、血清IgG水平和自身抗體來區(qū)分免疫介導(dǎo)性疾病和其他導(dǎo)致同種異體移植功能障礙的原因。AIH復(fù)發(fā)或移植術(shù)后新發(fā)AIH的肝移植患者建議在鈣調(diào)蛋白抑制劑的方案上加用潑尼松(龍)和AZA來聯(lián)合治療。

注：*建議有條件時(shí)在使用前檢測TPMT和NUDT15基因型和/或活性，啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素2周后添加硫唑嘌呤(50～100 mg/d)，并注意監(jiān)測血常規(guī)。失代償期肝硬化患者不建議使用硫唑嘌呤。**對(duì)于經(jīng)潑尼松(龍)治療后副作用嚴(yán)重者，布地奈德可作為替代藥物。但布地奈德在肝硬化患者中失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢，有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，此外在急性重癥AIH或急性肝功能衰竭中治療作用未知，因此上述情況下不建議使用。圖1 AIH的藥物治療

4.3 藥物相關(guān)不良反應(yīng)

4.3.1 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) 長期使用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，其中除了常見的“Cushing體征”以外，糖皮質(zhì)激素還可加重骨質(zhì)疏松導(dǎo)致相關(guān)骨病，并與2型糖尿病、白內(nèi)障、高血壓病、感染(包括已有的結(jié)核發(fā)生惡化)、精神疾病的發(fā)生有關(guān)。應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案來減少糖皮質(zhì)激素劑量，并最終過渡至AZA單藥維持治療方案。需長期接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議治療前做基線骨密度檢測并每年監(jiān)測隨訪。對(duì)于有骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)在基線時(shí)采用雙能X線骨密度儀(DEXA)對(duì)腰椎和髖部進(jìn)行骨密度評(píng)估。此后每年復(fù)查1次。最常見危險(xiǎn)因素為長期使用糖皮質(zhì)激素、絕經(jīng)后狀態(tài)、低創(chuàng)傷骨折史和老齡(女性>65歲，男性>70歲)。應(yīng)在基線時(shí)測定患者血清25-羥基維生素D水平，此后每年復(fù)查1次。糖皮質(zhì)激素治療期間，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑(1000～1200 mg/d)和維生素D(>400～800 IU/d)，并根據(jù)臨床實(shí)際情況對(duì)維生素D不足的患者給予劑量補(bǔ)充。已有的臨床經(jīng)驗(yàn)支持在出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥時(shí)，使用雙膦酸鹽治療。

4.3.2 AZA的不良反應(yīng) AZA最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制導(dǎo)致的血細(xì)胞減少，可能與服用者的紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase，TPMT)遺傳多態(tài)性和活性低有關(guān)。另外，Nudix水解酶15(NUDT15)基因變異也會(huì)導(dǎo)致活性物質(zhì)6-硫代鳥嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotides，6-TGN)水平顯著升高而引起骨髓抑制[30]。在有條件的情況下，治療前檢測TPMT和NUDT15基因型和活性可有助于預(yù)測接受AZA或6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)治療時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重骨髓抑制毒性。此外，加用AZA者需嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)變化，特別是用藥后的前3個(gè)月。如出現(xiàn)血細(xì)胞進(jìn)行性下降，特別是外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.5×109/L或者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.5×109/L時(shí)，應(yīng)緊急停用AZA。AZA其他不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、靜脈閉塞性疾病、胰腺炎、惡心和嘔吐、皮疹等。少于10%的患者在接受AZA(50 mg/d)時(shí)會(huì)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，一般均可在減量或停用后改善。

4.4 應(yīng)答不完全的處理 應(yīng)答不完全是指患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血清AST及ALT、總膽紅素、IgG)和肝組織學(xué)等改善但未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。治療失敗是指經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，患者生化指標(biāo)或組織學(xué)檢查仍在惡化。免疫抑制治療應(yīng)答不完全或無應(yīng)答者應(yīng)首先考慮AIH診斷是否有誤和患者服藥依從性如何。IAIHG在AIH二線與三線治療立場聲明[31]中指出，應(yīng)答不完全是指在免疫抑制治療的前6個(gè)月內(nèi)患者未能實(shí)現(xiàn)完全的生化緩解。若臨床上對(duì)生化應(yīng)答的解釋存在不確定性，則需根據(jù)肝組織學(xué)表現(xiàn)來評(píng)估應(yīng)答情況。組織學(xué)緩解比生化緩解需要更長的時(shí)間，因此對(duì)應(yīng)答程度的組織學(xué)評(píng)估可能需要延遲1年。對(duì)于一線治療藥物應(yīng)答不完全的患者，建議檢測AZA代謝物6-TGN的水平。因?yàn)锳ZA本身無內(nèi)在活性，需要經(jīng)過體內(nèi)一系列轉(zhuǎn)化后才能發(fā)揮藥理作用。對(duì)于那些6-TGN水平過低(6-TGN水平<220 pmol/8×108RBC)而6-甲基巰基嘌呤(6-methylmercaptopurine，6-MMP)水平過高的患者，可能是由于患者依從性良好的情況下藥物代謝發(fā)生改變導(dǎo)致療效欠佳。在這些患者中，AZA聯(lián)合別嘌呤醇可能有效，因?yàn)閯e嘌呤醇可阻斷6-MMP途徑。在不完全應(yīng)答患者中，排除了其他肝病后，應(yīng)考慮疾病活動(dòng)度、并發(fā)癥和藥物副作用，加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。若加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)治療后患者仍未緩解，可考慮三線治療。建議在開始三線治療前進(jìn)行肝臟活檢，以評(píng)估三線治療的必要性，排除其他診斷，并在開始這些試驗(yàn)性治療前獲得疾病活動(dòng)度(分級(jí))和纖維化(分期)的詳細(xì)信息。

4.5 療程和停藥與復(fù)發(fā)的處理 免疫抑制治療一般持續(xù)3年以上，停藥前患者需維持血清AST、ALT和IgG水平降至正常范圍內(nèi)(即獲得生化緩解)2年以上。停藥前進(jìn)行肝活檢復(fù)查是首選策略，組織學(xué)緩解(HAI≤3分)可將復(fù)發(fā)率降低到28%。肝臟瞬時(shí)彈性成像能用于AIH患者纖維化進(jìn)展的隨訪，但啟動(dòng)免疫抑制治療后的最初6個(gè)月內(nèi)肝臟硬度值的變化可能由于炎癥好轉(zhuǎn)導(dǎo)致[32-33]?；颊咴谕Ｖ怪委熀蟮淖畛?2個(gè)月應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，之后至少每年進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室檢查。最近，我國一項(xiàng)長期規(guī)律隨訪的705例AIH患者隊(duì)列顯示，經(jīng)免疫抑制治療后569 例(80.7%)患者達(dá)到完全生化緩解。較低的血清IgG水平、診斷時(shí)肝組織纖維化程度輕以及對(duì)免疫抑制治療的快速反應(yīng)是生化和組織學(xué)緩解的可靠預(yù)測指標(biāo)，經(jīng)3年免疫抑制治療并前后肝活檢患者(160例)中，約70%患者達(dá)到肝組織學(xué)緩解[7]。

復(fù)發(fā)是指經(jīng)藥物誘導(dǎo)緩解和停藥(包括不遵醫(yī)囑自行停藥)后出現(xiàn)疾病活動(dòng)加劇，可定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平>3×ULN，伴血清IgG水平不同程度的升高。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括先前需使用聯(lián)合治療方案才能獲得生化緩解者、并發(fā)自身免疫性疾病和年齡較輕者。停藥后復(fù)發(fā)患者，建議再次以予潑尼松(龍)和AZA聯(lián)合治療，逐漸過渡至維持治療；而AZA不能耐受者可給予小劑量潑尼松(龍)(≤10 mg/d)或與MMF聯(lián)合長期維持治療。多次復(fù)發(fā)的患者更易出現(xiàn)肝硬化，預(yù)后不佳。

4.6 疫苗接種 AIH患者感染新型冠狀病毒的風(fēng)險(xiǎn)普遍增加，且感染新型冠狀病毒后病情重癥化及死亡的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。盡快接種新型冠狀病毒疫苗是一項(xiàng)重要的保護(hù)措施。如果病情穩(wěn)定、肝生化指標(biāo)正常或基本正常，且無疫苗接種的其他禁忌證，可接種新型冠狀病毒疫苗。非急性活動(dòng)性AIH患者，包括代償期肝硬化階段及病情穩(wěn)定的失代償期肝硬化階段(無急性食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥)者可以接種新型冠狀病毒疫苗，且在接種期間不應(yīng)該停藥。不建議高劑量免疫抑制劑治療者接種減毒活疫苗，滅活疫苗和重組疫苗相對(duì)而言比較安全。免疫抑制患者對(duì)疫苗的應(yīng)答率較低，但仍可起到保護(hù)效果[34-35]。

推薦意見5：血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平升高和/或肝組織學(xué)炎癥活動(dòng)的AIH患者應(yīng)啟動(dòng)潑尼松(龍)聯(lián)合AZA治療方案或潑尼松(龍)單藥治療方案。(A1)

推薦意見6：潑尼松(龍)初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1(通常30～40 mg/d)，并逐漸減量以誘導(dǎo)生化緩解。聯(lián)合治療時(shí)可在潑尼松(龍)基礎(chǔ)上再加用AZA 1 mg·kg-1·d-1(通常50 mg/d)。建議有條件時(shí)在加用AZA前監(jiān)測TPMT和NUDT15基因型。(B1)

推薦意見7：在脆性糖尿病、高血壓病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等不能耐受潑尼松龍的非肝硬化患者可考慮使用布地奈德。對(duì)AZA不耐受或無應(yīng)答的AIH患者，建議換用二線免疫抑制劑如MMF(常用劑量為500～1000 mg/d)或他克莫司等。(B1)

推薦意見8：AIH治療目標(biāo)是獲得并維持生化緩解(血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平復(fù)常)和肝組織學(xué)緩解(Ishak系統(tǒng)HAI評(píng)分<4分或Scheuer分級(jí)系統(tǒng)G≤1)，以防止疾病進(jìn)展。推薦維持免疫抑制治療療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。(B1)

推薦意見9：建議在停藥前再次進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，獲得肝組織學(xué)緩解者方可考慮停藥。對(duì)于治療過程中反跳或停藥后復(fù)發(fā)者，可采用聯(lián)合治療方案進(jìn)行治療。(C1)

推薦意見10：AIH相關(guān)肝硬化早期失代償期患者(無肝性腦病、頑固性腹水或細(xì)菌性腹膜炎等)可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素(起始劑量為15～20 mg/d)口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量(一般劑量為5.0～7.5 mg/d)，須嚴(yán)密監(jiān)測感染的發(fā)生。(B1)

推薦意見11：肝硬化失代償期AIH患者如出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥無法改善或出現(xiàn)慢加急性肝功能衰竭時(shí)建議進(jìn)行肝移植術(shù)。肝移植術(shù)后仍需注意AIH復(fù)發(fā)問題。(B1)

推薦意見12：建議所有接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者在基線時(shí)和每年進(jìn)行骨密度檢測，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可使用雙膦酸鹽類藥物治療。(B1)

5 AIH特殊類型的處理

5.1 急性重癥AIH和急性肝衰竭 急性重癥AIH是指起病30 d內(nèi)，出現(xiàn)黃疸及INR延長(>1.5，且<2.0)，無肝性腦病表現(xiàn)且無既往慢性肝病基礎(chǔ)的AIH患者。目前對(duì)急性重癥AIH的黃疸水平定義尚有爭論，文獻(xiàn)報(bào)道的總膽紅素水平界定在45 μmol/L到升高5×ULN[36-37]。AIH相關(guān)急性肝衰竭是指在黃疸、出凝血異常(INR ≥1.5)的基礎(chǔ)上，于起病26周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病且否認(rèn)既往慢性肝病基礎(chǔ)。上述診斷需排除合并肝炎病毒感染、毒物，或者藥物誘導(dǎo)的肝損傷等誘發(fā)因素。急性重癥AIH患者有29%～39%為ANA陰性或弱滴度陽性，而25%～39%的患者血清IgG在正常范圍[38]。急性重癥AIH患者可在排除感染或敗血癥的基礎(chǔ)上進(jìn)行糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍 40～80 mg/d)治療，并同期進(jìn)行肝移植術(shù)前評(píng)估，注意監(jiān)測和預(yù)防感染特別是肺部感染的發(fā)生。急性重癥AIH患者在糖皮質(zhì)激素治療1～2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查無改善或臨床癥狀惡化者，應(yīng)考慮停用糖皮質(zhì)激素治療，并進(jìn)行肝移植術(shù)。AIH相關(guān)急性肝功能衰竭患者應(yīng)直接進(jìn)行肝移植評(píng)估。

推薦意見13：急性重癥AIH患者盡早使用甲潑尼松(龍)(40～60 mg/d)試驗(yàn)性治療，糖皮質(zhì)激素治療1～2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查無改善或臨床癥狀惡化者，建議進(jìn)行肝移植評(píng)估。AIH相關(guān)急性肝衰竭患者建議直接進(jìn)行肝移植評(píng)估。(C1)

5.2 藥物性自身免疫性肝損傷 米諾環(huán)素、呋喃妥因、英夫利昔單抗是目前最常報(bào)道的引起AIH樣肝損傷的藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤患者中的應(yīng)用也可引起免疫相關(guān)肝損傷，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后通常得以緩解，但這類患者往往缺乏AIH實(shí)驗(yàn)室及組織學(xué)特征，在診斷上需避免與AIH混淆[39-40]。對(duì)藥物誘導(dǎo)的AIH樣肝損傷患者，必須停用可能致病的藥物并持續(xù)隨訪。當(dāng)癥狀或疾病活動(dòng)嚴(yán)重或癥狀和肝生化指標(biāo)在停藥后未能改善甚至惡化時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素撤藥過程肝生化指標(biāo)持續(xù)好轉(zhuǎn)支持藥物誘導(dǎo)肝損傷的診斷。反之，若肝生化指標(biāo)再次升高則提示AIH，并且需長期免疫抑制治療。

推薦意見14：肝組織學(xué)檢查對(duì)鑒別藥物性肝損傷和AIH具有重要作用。應(yīng)立即停用可疑藥物，病情較重者可短期(3～6個(gè)月)使用潑尼松(龍)治療。若停用糖皮質(zhì)激素后患者肝生化指標(biāo)再次升高則支持AIH診斷，需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。(C1)

5.3 AIH合并病毒性肝病 目前常規(guī)推薦在進(jìn)行免疫抑制治療前篩查患者的血清HBsAg及抗-HBc抗體和HBV DNA[41]。HBV DNA陽性者直接抗病毒治療，如HBV DNA轉(zhuǎn)陰后肝功能仍然異常并伴有血清免疫學(xué)異常者可考慮行肝組織學(xué)檢查，若明確AIH診斷可考慮在抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑。對(duì)于HBV DNA陰性而HBsAg陽性的AIH患者在應(yīng)用免疫抑制劑治療期間及治療后半年內(nèi)，推薦服用恩替卡韋或替諾福韋預(yù)防性抗病毒治療。對(duì)于HBV DNA陰性、HBsAg陰性但抗-HBc陽性的低風(fēng)險(xiǎn)患者，建議密切監(jiān)測血清學(xué)指標(biāo)(血清HBsAg、HBV DNA)，必要時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。隨著糖皮質(zhì)激素使用的劑量及維持時(shí)間增加，HBsAg陰性但抗-HBc陽性患者發(fā)生反向血清學(xué)轉(zhuǎn)化(血清HBsAg、HBV DNA出現(xiàn)陽性)的風(fēng)險(xiǎn)增加，潑尼松(龍)中等劑量(10～20 mg/d)到高劑量(>20 mg/d)使用超過4周將提高反向血清學(xué)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)1%～10%[41]。推薦每1～3個(gè)月對(duì)HBsAg陰性但抗-HBc陽性的AIH患者進(jìn)行血清學(xué)檢測(HBsAg、HBV DNA)。而高劑量糖皮質(zhì)激素治療或應(yīng)用B細(xì)胞敲除劑、細(xì)胞因子拮抗劑、鈣調(diào)蛋白抑制劑以及其他免疫抑制劑治療，可能提高反向血清學(xué)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，最好避免在HBsAg陽性或者HBsAg陰性但抗-HBc陽性患者中使用，如無法避免上述治療，則應(yīng)啟動(dòng)預(yù)防性抗病毒治療。我國學(xué)者也報(bào)道了一組慢性乙型肝炎合并AIH的病例，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行免疫抑制治療取得了較好療效。因此，慢性病毒性肝病(HBV或HCV感染)在病毒成功治療后肝生化或肝組織學(xué)仍有炎癥活動(dòng)需考慮排除AIH可能[42]。

推薦意見15：在進(jìn)行免疫抑制治療前篩查患者的HBsAg和抗-HBc抗體以及血清HBV DNA，以評(píng)估HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)以及啟動(dòng)抗病毒治療的必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活動(dòng)者需注意排除AIH可能。(C1)

5.4 妊娠期AIH AIH患者妊娠期及產(chǎn)后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生各種妊娠并發(fā)癥的概率為38%。建議AIH患者在妊娠期或備孕期堅(jiān)持治療，以降低發(fā)生復(fù)燃及肝臟失代償發(fā)生率。AIH復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)后提高3倍左右，妊娠期復(fù)燃風(fēng)險(xiǎn)較低可能與胎盤植入物等因素有關(guān)。肝硬化孕婦隨著妊娠繼續(xù)，其血容量增加可能導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)加劇?？紤]到β受體阻滯劑及特利加壓素對(duì)孕婦的不良反應(yīng)，建議此類人群在孕前進(jìn)行預(yù)防性曲張靜脈套扎術(shù)。目前沒有關(guān)于因使用AZA治療AIH而引起孕婦及胎兒不良事件的報(bào)道，早先對(duì)AZA致畸的依據(jù)來自于使用超過治療量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。禁止有妊娠意愿的AIH患者服用MMF，因其可能與妊娠早期流產(chǎn)、出生缺陷(主要是耳、心臟、唇腭裂等)有關(guān)。

推薦意見16：在AIH患者妊娠過程中，可予小劑量潑尼松(龍)(5～10 mg/d)和(或)AZA(25～50 mg/d)維持治療，而在妊娠期間應(yīng)避免使用MMF。分娩后6個(gè)月內(nèi)需注意預(yù)防AIH復(fù)燃。(C1)

5.5 兒童AIH 兒童AIH年發(fā)病率為0.23/10萬～0.4/10萬，高峰年齡在10歲左右。兒童自身抗體的滴度比成人低，ANA和ASMA≥1∶20，或抗LKM1≥1∶10即有臨床意義。13%～38%的AIH兒童可檢測到抗LKM1?？筁C1主要發(fā)生在患有嚴(yán)重肝病AIH-2型患兒中。2018年ESPGHAN提出兒童及青少年自身免疫性肝病診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[43]，增加了外周抗核中性粒細(xì)胞抗體(pANNA)、抗LC-1和膽管造影的評(píng)分項(xiàng)目和權(quán)重，以提高AIH診斷的敏感性并排除合并自身免疫性硬化性膽管炎。兒童AIH的治療緩解標(biāo)準(zhǔn)較成人嚴(yán)格：當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平正常，AIH相關(guān)抗體陰性或低滴度時(shí)，認(rèn)為病情完全緩解。歐美推薦的潑尼松(龍)起始劑量2 mg·kg-1·d-1(我國推薦的起始劑量為1 mg·kg-1·d-1，最大用量不超過成人劑量)，在4～8周隨著轉(zhuǎn)氨酶水平的下降而逐漸減量，維持劑量為2.5～5.0 mg/d。在治療的前6～8周，應(yīng)每周查肝生化指標(biāo)，并相應(yīng)調(diào)整藥物劑量。大多數(shù)AIH需要潑尼松(龍)聯(lián)合AZA治療。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療2周后或出現(xiàn)嚴(yán)重糖皮質(zhì)激素副作用及單藥治療轉(zhuǎn)氨酶水平停止下降時(shí)加用AZA，歐美推薦起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，可逐步加至2 mg·kg-1·d-1；我國推薦劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，最大用量不超過成人劑量。隨著AZA劑量調(diào)增，潑尼松(龍)的劑量逐漸降到最低甚至完全停藥。布地奈德聯(lián)合AZA可以考慮用于癥狀輕微或者擔(dān)心激素副作用而影響用藥依從性AIH兒童。布地奈德不適宜在肝硬化或急性重度AIH。環(huán)孢素的起始劑量為4 mg·kg-1·d-1，分3次使用，必要時(shí)每2～3天增加1次，以達(dá)到全血濃度(250±50)ng/mL持續(xù)3個(gè)月。如果在第1個(gè)月出現(xiàn)臨床和生化緩解，在接下來的3個(gè)月將環(huán)孢素濃度降低至(200±50)ng/mL。長期隨訪環(huán)孢素對(duì)兒童AIH的生化緩解效果良好[44]。兒童 AIH 患者對(duì)他克莫司長期耐受良好，在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不耐受或失敗的患者中大部分有效[45]。他克莫司的目標(biāo)濃度為2.5～5.0 ng/mL。

推薦意見17：兒童AIH患者確診后即應(yīng)啟動(dòng)免疫抑制治療，推薦潑尼松(龍)1 mg·kg-1·d-1(最大劑量不超過40 mg/d)和AZA 0.5～1.0 mg·kg-1·d-1(最大劑量不超過50 mg/d)聯(lián)合治療方案或潑尼松(龍)單藥治療方案。(C1)

6 預(yù)后

AIH患者獲得生化緩解后預(yù)后較好，生存期接近同齡普通人群。預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素主要包括診斷時(shí)已有肝硬化和治療后未能獲得生化緩解。我國研究顯示，合并其他系統(tǒng)自身免疫性疾病、肝內(nèi)膽管損傷和診斷時(shí)MELD分?jǐn)?shù)較高者與治療應(yīng)答和預(yù)后不佳有關(guān)[46]。HCC發(fā)生在1%～9%的AIH相關(guān)肝硬化患者，年發(fā)病率為1.1%～1.9%。HCC危險(xiǎn)因素是肝硬化≥10年、門靜脈高壓、持續(xù)性炎癥、反復(fù)復(fù)發(fā)和免疫抑制治療≥3年。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)及薈萃分析顯示，AIH患者中HCC合并發(fā)生率為3.06/1000人年，而AIH相關(guān)肝硬化患者中HCC的合并發(fā)生率為10.07/1000人年[47]。因此，臨床醫(yī)師在AIH肝硬化患者中需要密切監(jiān)測HCC的發(fā)生。

推薦意見18：AIH相關(guān)肝硬化患者應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白水平測定，必要時(shí)行上腹部增強(qiáng)磁共振或增強(qiáng)CT檢查。(C1)

執(zhí)筆人：馬雄、王綺夏、肖瀟、苗琪、連敏、唐茹琦、尤紅、陸倫根、韓英、南月敏、徐小元、段鐘平、魏來、賈繼東、莊輝

指南制定專家(以姓氏拼音排序)：蔡曉波(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、陳莎(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心)、陳紅松(北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所)、崔麗娜(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、董加強(qiáng)(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、竇曉光(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科)、段維佳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院肝病中心)、郭長存(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、郭冠亞(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、韓濤(天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科)、韓英(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、侯金林(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科)、胡鵬(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科)、宦怡(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射影像科)、賈繼東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、孔媛媛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心方法學(xué)平臺(tái))、李杰(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系)、李軍(江蘇省人民醫(yī)院感染病科)、李淑香(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、李增山(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科)、令狐恩強(qiáng)(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)、劉家云(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科)、劉景豐(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科)、劉燕敏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病科)、劉迎娣(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)、陸倫根(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、羅新華(貴州省人民醫(yī)院感染科)、呂婷婷(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、馬雄(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、苗琪(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科)、曲穎(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、任紅(重慶醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院傳染科)、任萬華(山東省立醫(yī)院感染性疾病科)、尚佳(河南省人民醫(yī)院感染性疾病科)、尚玉龍(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、時(shí)永全(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、唐承薇(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、王建設(shè)(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染科)、王婧雯(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科)、王綺夏(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、魏來(北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病科)、吳浩(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、徐小元(北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科)、閻明(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)、楊東亮(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科)、楊永峰(南京市第二醫(yī)院肝病科)、楊詔旭(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科)、尤紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、張欣欣(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科)、張躍新(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科)、趙景民(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心病理科)、趙守松(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染病科)、趙新顏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、鄭林華(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、周新民(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、莊輝(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系)

志謝(以姓氏拼音排序)：安紀(jì)紅(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院感染科)、鄧國宏(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染科)、黃燕(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院傳染科)、黃緣(北京清華長庚醫(yī)院肝膽內(nèi)科)、李榮寬(大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院感染科)、李樹臣(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院傳染科)、陸海英(北京大學(xué)第一醫(yī)院傳染科)、石荔(西藏自治區(qū)人民醫(yī)院感染科)、蘇明華(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科)、溫志立(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、吳彪(海南省人民醫(yī)院感染科)、徐京杭(北京大學(xué)第一醫(yī)院肝病科)、楊麗(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、楊積明(天津市第二人民醫(yī)院感染科)、楊晉輝(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬二院消化內(nèi)科)、張繚云(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院傳染科)、周璐(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科)、周永健(廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、祖紅梅(青海省第四人民醫(yī)院傳染科)參加本指南制定的討論，并提出了富有建設(shè)性的意見和建議。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

參考文獻(xiàn)見二維碼