胡 浩 李 立 何 玲 李紅平

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 (貴州 遵義 563000)

1 病例資料

患者，女，66歲，因“乏力、納差1月，皮膚、鞏膜黃染10d”于2018年8月11日入院。查肝功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)377U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)395U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)464U/L，總膽紅素(TBIL)109.6μmol/L，直接膽紅素(DBIL)61.4μmol/L，以“肝功能異?！庇?018年8月11日收入消化內(nèi)科病房。家族史：其弟弟、長(zhǎng)子均患有“地中海貧血”。既往史：30年前于我院疑診“甲亢”；近1年來(lái)出現(xiàn)反復(fù)的口干、眼部不適等癥狀；否認(rèn)用四環(huán)素、氨基糖甙類(lèi)及雷尼替丁等藥物；否認(rèn)接觸汞、鉻、鎘等重金屬。查體：T 36.6℃，R 20次/分，P 75次/分，Bp 120/80mmHg；發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，貧血貌；全身皮膚粘膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。甲狀腺未觸及腫大，鞏膜黃染，瞼結(jié)膜蒼白；心肺查體陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白80.0g/L，紅細(xì)胞平均體積67.9fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度305g/L，白細(xì)胞、血小板均未見(jiàn)明顯異常；尿常規(guī)：尿膽紅素+1，尿膽原+3；貧血三項(xiàng)：鐵蛋白502.8μg/L，葉酸11.74ng/mL，維生素B12 379.00ng/mL；凝血功能：活化部分凝血活酶時(shí)間42.00s，纖維蛋白原1.77g/L；甲狀腺功能：游離T3：2.7pmol/L，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)274.4IU/mL,甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)：398.0IU/mL；自身免疫性肝炎抗體：ANA(1:40)強(qiáng)陽(yáng)性，ANA(1：80)強(qiáng)陽(yáng)性，ANA(1:100)陽(yáng)性，ANA(1:160)陽(yáng)性；抗線粒體抗體M2，抗肝腎微粒體抗體，抗細(xì)胞漿肝抗原1抗體，抗可溶性肝抗原/胰抗原抗體均陰性。免疫球蛋白定量：IgG 54.3g/L，IgA 3.99g/L，IgM 2.91g/L，IgE 476IU/mL，補(bǔ)體C3：0.64g/L；抗核抗體及抗核抗體譜：抗SSA抗體：+++，抗RO-52抗體：+++，抗SSB抗體：++，抗核抗體(ANA)(1:100) :強(qiáng)陽(yáng)性(核顆粒型)，抗核抗體(ANA)(1:320)：強(qiáng)陽(yáng)性(核顆粒型)，抗核抗體(ANA)(1:1000：強(qiáng)陽(yáng)性(核顆粒型)；乙肝五項(xiàng)：乙型肝炎e抗體(+)，乙型肝炎核心抗體(+)；乙型肝炎病毒DNA：<30.00IU/mL；病毒四項(xiàng)、丙肝抗體、甲戊肝抗體、HIV+TPPA：未見(jiàn)明顯異常；女性腫瘤相關(guān)抗原：均未見(jiàn)明顯異常；血清蛋白電泳：白蛋白：33.5%，α1：2.9%，α2：4.8%，β1：3.7%，β2：4.2%，γ：50.9%；血紅蛋白電泳：HbA：93.5%，HbF：0.5%，HbA2：6%。地中海貧血基因檢測(cè)：CD17突變的β地中海貧血雜合子；唇腺活檢病理診斷：送檢(唇腺)組織呈性炎癥改變(Chisholm分級(jí)4級(jí)：1個(gè)灶以上淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，涎腺小葉結(jié)構(gòu)部分破壞，部分腺泡破壞、萎縮，圖1)；上腹部CT平掃+增強(qiáng)：疑肝硬化，肝門(mén)靜脈周水腫，脾大，膽囊壁水腫，左腎囊腫。

圖1 唇腺活檢病理

綜合患者臨床癥狀、體征及上述實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，該患者被診斷為原發(fā)性干燥綜合征(合并肝損害)、自身免疫性甲狀腺病合并β-地中海貧血(輕型)；明確診斷后遵家屬意愿院外繼續(xù)予以甲潑尼龍片24mg，口服，每天1次；羥氯喹200mg，口服，每天2次；水飛薊賓70mg，口服，每天3次治療；連續(xù)服用6月后患者院外復(fù)查肝功，肝功基本正常，口干、眼干等癥狀明顯改善，目前患者仍在隨訪當(dāng)中，見(jiàn)表1。

表1 患者入院后肝功主要指標(biāo)變化

2 討 論

干燥綜合征 (Sj?gren's syndrome，SS) 是一種主要累及外分泌腺體，具有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和特異性自身抗體為特征的慢性自身免疫性疾病；可累及全身各個(gè)器官，國(guó)內(nèi)外對(duì)于SS合并肺、腎損傷研究較多，對(duì)合并肝臟損傷的研究較少；肝臟是人體最大的淋巴器官，參與對(duì)病原體免疫反應(yīng)及維持對(duì)自身抗原免疫耐受，在風(fēng)濕免疫病中常受累及，表現(xiàn)為肝酶升高，嚴(yán)重肝功能損害時(shí)可致患者死亡[1]。許多研究表明SS和原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)共存時(shí)，也可導(dǎo)致肝功能發(fā)生損害[2]；其機(jī)制為免疫介導(dǎo)的組織損傷，尤其是在膽道和外分泌腺上皮的損傷，是導(dǎo)致肝功能變化的主要原因。

研究表明，肝損害與自身免疫相關(guān)性甲狀腺疾病密切相關(guān)；在一例亞甲炎的患者中，就以肝功能損害為主要表現(xiàn)，其機(jī)制可能與血漿甲狀腺激素升高有關(guān)[3]。該患者長(zhǎng)期甲狀腺功能破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致甲狀腺功能減退；患者甲減的同時(shí)出現(xiàn)肝損害，其機(jī)制可能為[4]：(1)甲減時(shí)谷胱甘肽合成減少；(2)脂蛋白酶活性減低致肝細(xì)胞內(nèi)脂滴增多；(3)激活T淋巴細(xì)胞致肝細(xì)胞凋亡壞死。

有報(bào)道認(rèn)為，β地中海貧血會(huì)產(chǎn)生自身免疫性疾病的趨勢(shì)，β地中海貧血的患病率在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中明顯增加[5]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡在β地中海貧血受試者中其臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重。β地中海貧血的風(fēng)濕病并發(fā)癥也有報(bào)道[6]。

地中海貧血合并自身免疫性甲狀腺疾病、干燥綜合征尤為罕見(jiàn)，因此，應(yīng)充分考慮該患者的肝功能異常是由于自身免疫反應(yīng)所引起的；已經(jīng)提出了兩種機(jī)制來(lái)解釋自身免疫和β地中海貧血之間的關(guān)系。一種機(jī)制是β珠蛋白基因位于11號(hào)染色體的p15.5基因，而某些其他已被證明發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的基因則位于非?？拷摶虻奈恢谩＆轮榈鞍谆蚺c這些免疫調(diào)節(jié)基因之間的這種密切基因聯(lián)系可能會(huì)使β地中海貧血受試者易患自身免疫病。另一種建議的機(jī)制是，hemorphin是一種抑制炎癥和中性粒細(xì)胞遷移的蛋白質(zhì)，主要通過(guò)體內(nèi)蛋白水解裂解從血紅蛋白的β珠蛋白鏈中釋放出來(lái)。由于β地中海貧血中β珠蛋白的合成減少，有人認(rèn)為血嗎啡素合成或表達(dá)減少可能導(dǎo)致自身免疫[7]。

本研究患者雖然以肝功能損害為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)也存在貧血，因患者及家屬要求出院，Coombs等相關(guān)自身免疫性溶血相關(guān)檢查未能進(jìn)行，故自身免疫性溶血性貧血不能除外。因此，針對(duì)該類(lèi)患者貧血，應(yīng)積極行自身免疫性溶血相關(guān)實(shí)驗(yàn)明確診斷。但是，針對(duì)該患者，總的來(lái)說(shuō)，患者免疫球蛋白定量檢查結(jié)果明顯增高，甲狀腺功能明顯異常，唇腺活檢明確提示腺泡萎縮、破壞，結(jié)合患者血常規(guī)及血紅蛋白電泳及地中?；驒z測(cè)結(jié)果，干燥綜合征及自身免疫性甲狀腺疾病合并地中海貧血的診斷是明確的。

目前，尚沒(méi)有干燥綜合征合并自身免疫性甲狀腺疾病及地中海貧血的報(bào)道，但不可否認(rèn)的是，自身免疫反應(yīng)確實(shí)導(dǎo)致了該患者的發(fā)病，并且其以肝功能損害為主要表現(xiàn)，因此在治療該類(lèi)患者時(shí)選用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑聯(lián)合保肝藥物治療，其療效顯著。