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        中高危血栓風(fēng)險急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)1年后應(yīng)用低劑量替格瑞洛二級預(yù)防可行性研究

        2022-02-12 03:00:58顧若曦于曉雪何筱楓李靖媛周鐵楠王效增王婷婷
        臨床軍醫(yī)雜志 2022年1期
        關(guān)鍵詞:格瑞洛氯吡阿司匹林

        顧若曦, 于曉雪, 何筱楓, 李靖媛, 汪 倩, 周鐵楠, 王效增, 王婷婷

        北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 1.心血管內(nèi)科;2.醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)室,遼寧 沈陽 110016

        阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)圍術(shù)期及術(shù)后治療中的重要環(huán)節(jié)[1]。替格瑞洛是一種作用可逆、可直接起效的口服P2Y12受體拮抗劑,其對P2Y12受體的抑制作用比氯吡格雷更快、更強(qiáng)、更穩(wěn)定[2],也是《2020年歐洲心臟病學(xué)會非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征管理指南》[3]及《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[4]推薦ACS患者優(yōu)先選用的抗血小板藥物。然而,應(yīng)用替格瑞洛過程中出現(xiàn)的出血事件、呼吸困難事件導(dǎo)致患者用藥依從性減低[5]。有研究報道,替格瑞洛所致出血及呼吸困難事件發(fā)生率與劑量成正比[6];PEGASUS-TIMI 54系列研究[7]證明,60 mg與90 mg劑量的替格瑞洛療效相似,且60 mg劑量比90 mg劑量耐受性更好。目前,關(guān)于長期應(yīng)用替格瑞洛的研究證據(jù)[5]主要來自歐美國家人群,而中國人群的用藥證據(jù)有待補(bǔ)充。本研究參考指南推薦的抗栓藥物延長策略評估標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合CRUSADE評分和PRECISE-DAPT評分,篩選出有中高危血栓風(fēng)險,同時出血風(fēng)險較低的中國ACS患者,觀察其PCI術(shù)后應(yīng)用90 mg(2次/d)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林滿1年后,換成60 mg(2次/d)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防的不良事件發(fā)生情況,探討該用藥方案的療效及安全性?,F(xiàn)報道如下。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象 選取自2017年11月至2019年1月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科行PCI術(shù)的278例ACS患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):具有中?;蚋呶QL(fēng)險,經(jīng)PCI行血運(yùn)重建,同時CRUSADE評分<30分、PRECISE-DAPT評分<25分的低出血風(fēng)險患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對阿司匹林或替格瑞洛過敏;(2)出血高風(fēng)險;(3)需要長期服用強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑;(4)需要使用口服抗凝藥;(5)既往有呼吸道疾病或長期服用鎮(zhèn)咳、平喘藥物;(6)存在晚期、嚴(yán)重的或危及生命的疾病、任何醫(yī)學(xué)和精神狀況或參加本研究會危害患者的管理或其他原因經(jīng)研究者判斷其不適合參加本研究。本研究為一項前瞻性、單中心、觀察性研究,研究遵循赫爾辛基宣言基本原則[8],并經(jīng)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均自愿簽署知情同意書。

        1.2 研究方法

        1.2.1 資料收集 對于符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者,提取臨床基線資料、實驗室檢查結(jié)果、手術(shù)及藥物治療資料,以電話隨訪或來院隨訪方式獲取患者不良事件相關(guān)信息。隨訪時間為術(shù)后6、12、18、24個月。

        1.2.2 藥物治療 行PCI術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)用阿司匹林(拜阿司匹靈,拜耳醫(yī)藥保健有限公司)聯(lián)合替格瑞洛(倍林達(dá),阿斯利康制藥有限公司)行DAPT,其中行DAPT時間<7 d的患者,在手術(shù)至少前1 d服用1次阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg,之后服用阿司匹林100 mg(1次/d)、替格瑞洛90 mg(2次/d)。若患者是由應(yīng)用氯吡格雷轉(zhuǎn)換為替格瑞洛,則在停用氯吡格雷次日直接服用90 mg替格瑞洛(2次/d)。12個月后,替格瑞洛單次劑量改為60 mg,繼續(xù)服用12個月。擇期非心臟外科手術(shù)前應(yīng)停用DAPT 5 d。

        1.2.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為主要心腦血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)發(fā)生率,以及出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium,BARC)[9]定義的2~5型出血事件發(fā)生率。次要觀察指標(biāo)為MACCE中各類事件的發(fā)生率及BARC定義的任何等級出血事件發(fā)生率。其中,MACCE包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓及腦血管疾病。其他觀察指標(biāo)包括心絞痛再發(fā)作及替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率。

        2 結(jié)果

        2.1 基線特征 本研究共入選患者278例,平均年齡(56.86±9.97)歲,女性39例(14.03%),糖尿病病史121例(43.53%),心肌梗死病史65例(23.38%),估算腎小球濾過率<60 ml/min/1.73 m28例(2.88%),伴有外周動脈疾病13例(4.68%),多支冠狀動脈病變192例(69.06%),伴有左主干病變76例(27.34%)。行PCI術(shù)植入支架274例(98.56%),行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)4例(1.44%)。所有患者均服用了阿司匹林及替格瑞洛,4例(1.44%)因發(fā)生出血事件提前停用阿司匹林,8例(2.88%)在DAPT 1年后自行停用替格瑞洛,3例(1.08%)在治療1年后換用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林繼續(xù)治療,2例(0.72%)應(yīng)用60 mg替格瑞洛3個月后自行停用替格瑞洛,5例(1.80%)應(yīng)用60 mg替格瑞洛6個月后停用替格瑞洛,24例(8.63%)患者失訪。

        2.2 隨訪結(jié)果 2年隨訪結(jié)束時, MACCE發(fā)生率為1.44%(4/278),其中,3例(1.08%)再次血運(yùn)重建,1例(0.36%)新發(fā)缺血性卒中。全部出血事件發(fā)生率為27.70%(77/278),BARC 2~5型出血事件發(fā)生率為1.44%(4/278),其中,2例(0.72%)出現(xiàn)BARC 2型出血,2例(0.72%)出現(xiàn)BARC 3型出血,其余出血事件均為BARC 1型出血。本組患者有6例(2.16%)出現(xiàn)心絞痛再發(fā)作,5例(1.80%)出現(xiàn)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難,均為輕度,故未停用替格瑞洛。

        2.3 生存分析 生存分析顯示,278例患者累積MACCE發(fā)生率為1.44%(圖1),BARC 2~5型出血事件發(fā)生率為1.44%(圖2),累積出血事件發(fā)生率為27.70%(圖3),出血事件主要發(fā)生在前12個月。

        圖1 患者累積MACCE發(fā)生率 圖2 患者BARC 2~5型出血事件發(fā)生率 圖3 患者累積出血事件發(fā)生率

        3 討論

        PCI是治療ACS的主要方法,DAPT旨在預(yù)防PCI圍術(shù)期及術(shù)后支架相關(guān)并發(fā)癥。ACS患者在PCI術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)的血栓事件中,80%以上與支架病變無關(guān),而是自發(fā)或新發(fā)事件[10]。《2020年歐洲心臟病學(xué)會非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征管理指南》[3]提出,具有中?;蚋呶QL(fēng)險的ACS患者,在不增加主要或危及生命的出血事件風(fēng)險的基礎(chǔ)上,可考慮延長DAPT療程12個月以上。本研究為一項前瞻性、觀察性的真實世界研究,嚴(yán)格按照指南中對于中危和高危血栓風(fēng)險的定義制定入排標(biāo)準(zhǔn),篩選具有中高危血栓風(fēng)險同時出血風(fēng)險較低的ACS患者,探索其適宜的DAPT藥物及療程。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在2年隨訪期內(nèi),患者M(jìn)ACCE發(fā)生率和BARC 2~5型出血事件發(fā)生率均為1.44%,提示這一用藥方案用于上述人群具有較好的抗血栓效果和安全性。本研究的入選人群與PEGASUS-TIMI 54研究[7]相似,但本研究的MACCE發(fā)生率為1.44%,顯著低于PEGASUS-TIMI 54研究60 mg劑量亞裔亞組的7.11%,提示本研究用藥方案降低患者血栓事件發(fā)生率效果較為明顯。在出血事件發(fā)生率方面,PEGASUS-TIMI 54研究[7]中,替格瑞洛90 mg(2次/d)劑量組、60 mg(2次/d)劑量組及安慰劑組的亞裔患者其3年的心肌梗死溶栓標(biāo)準(zhǔn)定義的主要出血事件發(fā)生率分別為2.97%、3.74%、1.44%。本研究中術(shù)后24個月時BARC 2~5型主要出血事件發(fā)生率為1.44%,與PEGASUS-TIMI 54研究60 mg劑量亞裔亞組結(jié)果接近,本研究用藥方案并未增加主要出血事件發(fā)生率。這可能是因為本研究中患者DAPT一年后,替格瑞洛單次用藥劑量由90 mg減為60 mg,患者的潛在出血風(fēng)險進(jìn)一步降低,以及本研究患者均為低出血風(fēng)險患者。Wang等[11]研究入選4 578例PCI術(shù)后1年未發(fā)生主要血栓或出血事件的高血栓風(fēng)險患者,以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷行延長DAPT,中位隨訪時間為29個月,研究中DAPT>12個月的患者中位用藥時長為667.73 d,其BARC 2~5型出血事件發(fā)生率為1.1%,與本研究相似。提示PCI后長期DAPT,阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛60 mg(2次/d)與聯(lián)合氯吡格雷75 mg的出血風(fēng)險相近,用藥安全性相似。

        本研究中患者全部出血事件發(fā)生率為27.70%,生存分析顯示患者出血事件主要發(fā)生在DAPT的第1年內(nèi)。PLATO研究表明,替格瑞洛相比氯吡格雷更能顯著降低血管源性死亡率、心肌梗死或卒中發(fā)生率,同時不增加總體主要出血事件發(fā)生率,奠定了替格瑞洛在ACS患者DAPT應(yīng)用中的地位[12]。東亞人比白種人血小板活性治療窗高,出血風(fēng)險更高[12]。有研究表明,替格瑞洛在東亞人群中的血藥濃度比白種人高約30%~50%,東亞人對替格瑞洛的利用度明顯更高[13]。替格瑞洛會導(dǎo)致中國人群血小板活性水平非常低,這提示替格瑞洛潛在出血風(fēng)險較高[14]。既往已有研究證明,60 mg與90 mg劑量替格瑞洛具有相似的療效,東亞人群或許更適合應(yīng)用60 mg劑量,以達(dá)到降低血栓事件發(fā)生風(fēng)險同時又不增加出血事件發(fā)生風(fēng)險的治療效果[7]。

        目前,國內(nèi)有研究對低劑量替格瑞洛藥效學(xué)及臨床應(yīng)用進(jìn)行探索,初步證實低劑量替格瑞洛用于其研究人群具有良好的藥效及安全性[15-16]。常晉華[17]將60 mg替格瑞洛用于治療穩(wěn)定型冠心病,對照組采用75 mg氯吡格雷(1次/d)治療,初步顯現(xiàn)了60 mg替格瑞洛的優(yōu)勢。本研究將60 mg替格瑞洛用于血栓風(fēng)險較高同時出血風(fēng)險較低的中國ACS患者PCI術(shù)后1年的二級預(yù)防,為這一人群安全有效持久地降低血栓事件發(fā)生風(fēng)險提供了可靠方案。

        本研究中患者的呼吸困難事件發(fā)生率低于PEGASUS-TIMI 54研究[7]中90 mg劑量組(1.80%比18.93%,P<0.001),這可能是因為本研究排除了具有呼吸系統(tǒng)疾病的患者,同時,也說明中國人群對替格瑞洛的耐受性良好。

        本研究局限性:本研究為單中心、單臂研究,隨訪時間有限。進(jìn)一步開展多中心、大樣本隨機(jī)對照研究,以獲得更大范圍中國人群的用藥證據(jù)。

        綜上所述,中國具有中高危血栓風(fēng)險且出血風(fēng)險較低的ACS患者,在PCI術(shù)后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛90 mg(2次/d)滿1年后,調(diào)整為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛60 mg(2次/d)作為二級預(yù)防用藥是可行的,患者的血栓及主要出血事件發(fā)生風(fēng)險均保持在較低水平。

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