張文娟 李江 林陶秀 孫新慧 何甜甜 霍超越 張悅健 郭亞楠 馬小娜

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)的臨床發(fā)病率約為10%，且有逐年增加的趨勢。本病可導(dǎo)致慢性盆腔疼痛、包塊及不孕等癥狀的發(fā)生，嚴(yán)重危害女性的身心健康[1]。EMs的具體發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確。近年來，越來越多的研究表明，免疫學(xué)因素可能是EMs的核心發(fā)病機(jī)制[2]。巨噬細(xì)胞是腹腔液中最為豐富的免疫細(xì)胞，其作為機(jī)體第一道防線，參與炎癥反應(yīng)及宿主防御[3]。巨噬細(xì)胞根據(jù)所處微環(huán)境的不同，可轉(zhuǎn)化為M1型和M2型，發(fā)揮著不同的功能[4]。最新研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡在EMs的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[5]。

陰陽學(xué)說在中醫(yī)理論體系中占據(jù)主體地位，是中醫(yī)認(rèn)識生命現(xiàn)象，揭示疾病發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程的一種特有的思維方式。其在闡明機(jī)體結(jié)構(gòu)、生理功能及病理變化中發(fā)揮著重要的作用，并指導(dǎo)疾病的診療[6]。巨噬細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色，從巨噬細(xì)胞的功能看，巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)與中醫(yī)陰陽平衡高度相似。因此，從陰陽學(xué)說來探析巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)與EMs的相關(guān)性，可能對于臨床診治EMs有重要的指導(dǎo)作用。

1 巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)在EMs的發(fā)生、發(fā)展中占有重要作用

1.1 EMs的發(fā)生與腹腔微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)

目前，EMs的發(fā)病機(jī)制仍以經(jīng)血逆流學(xué)說為主，但其并不能完全解釋EMs的發(fā)病機(jī)制。研究表明，每個月經(jīng)周期，約有90%的婦女會發(fā)生經(jīng)血逆流，但是僅有少數(shù)女性會發(fā)生EMs。內(nèi)膜組織逆流進(jìn)入腹腔后如何能在其中實(shí)現(xiàn)侵襲、異位種植和生長，腹腔微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡可能為其關(guān)鍵機(jī)制[7]。

Suryawanshi等學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)EMs患者具有類似腫瘤的腹腔微環(huán)境。正常情況下，逆流經(jīng)血進(jìn)入腹腔后會被立即清除，而EMs患者的腹腔微環(huán)境中趨化因子、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子和前列腺素等增加，腹腔微環(huán)境穩(wěn)態(tài)明顯失衡，使得經(jīng)血中子宮內(nèi)膜細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，增強(qiáng)黏附、增殖、侵襲和血管生成等惡性生物學(xué)潛能，最終導(dǎo)致異位病灶的形成[9-12]。

1.2 巨噬細(xì)胞是腹腔微環(huán)境中重要的細(xì)胞因子

巨噬細(xì)胞屬于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，可以作為T輔助細(xì)胞的抗原呈遞細(xì)胞發(fā)揮作用，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分[13]，可調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，影響組織修復(fù)和血管新生[14]。據(jù)報(bào)道，在EMs患者的在位、異位內(nèi)膜及腹腔液中可見到數(shù)量明顯增多的巨噬細(xì)胞[15-17]。巨噬細(xì)胞是腹腔液中重要的免疫細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)、宿主防御及對病原體的免疫應(yīng)答等，對于機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持和修復(fù)發(fā)揮著關(guān)鍵作用[18]。其在EMs發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到學(xué)者們的關(guān)注。

1.3 巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡與EMs的發(fā)生密切相關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)的失衡可能直接影響了EMs的發(fā)生、發(fā)展[19-20]。巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的可塑性，可以在不同環(huán)境因素及病理生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為不同的功能表型來參與機(jī)體的免疫應(yīng)答[21]。巨噬細(xì)胞極化表型可分為兩類：經(jīng)典激活型(M1型)和替代激活型(M2型)。M1型通常被認(rèn)為是促炎細(xì)胞因子，可在腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、脂多糖或干擾素γ等刺激下活化[22-23]，通過分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子及釋放活性氧和活性氮，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并在抑制增殖及細(xì)胞毒活性方面發(fā)揮著重要作用。而M2型是抗炎細(xì)胞因子，可在轉(zhuǎn)化生長因子-β、IL-13、IL-10或IL-4等刺激下活化[24-25]，并分泌IL-10、IL-4、IL-13、TNF-β和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等細(xì)胞因子，參與組織修復(fù)和神經(jīng)血管生成[26-29]。

巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡?？蓪?dǎo)致疾病的發(fā)生[30]。由于EMs是一種慢性炎癥性疾病，病變的本質(zhì)是反復(fù)組織損傷和修復(fù)，巨噬細(xì)胞M1型可能參與EMs的初始階段組織損傷及炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)，而后巨噬細(xì)胞M2型介導(dǎo)組織修復(fù)，最終導(dǎo)致異位病灶的生長[31]。根據(jù)Bacci等人[32]的說法，巨噬細(xì)胞參與EMs形成過程中的組織重塑，M1/M2穩(wěn)態(tài)失調(diào)是異位病變的形成的根本原因。Johan等人[33]發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞表型的相關(guān)標(biāo)記物的比例隨著EMs病變發(fā)展發(fā)生了動態(tài)的變化。在EMs小鼠模型中，內(nèi)膜組織碎片募集的巨噬細(xì)胞從以誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex II,MHC II)表達(dá)為特征的M1型向M2型為主轉(zhuǎn)變，在異位病灶形成的前14天主要表達(dá)精氨酸酶1，隨后以清道夫受體表達(dá)為主。清道夫受體主要參與組織修復(fù)過程中凋亡細(xì)胞的清除，即巨噬細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了從M1型向M2型的轉(zhuǎn)變，提示巨噬細(xì)胞活性的改變可能是影響EMs疾病進(jìn)展的重要原因。在EMs疾病的進(jìn)展中，由于M1型巨噬細(xì)胞在疾病早期中發(fā)揮的促炎反應(yīng)不足，導(dǎo)致異位組織沒有及時(shí)被清除，隨后當(dāng)M2型細(xì)胞占據(jù)主體地位時(shí)，發(fā)揮的抑制炎癥發(fā)應(yīng)和組織修復(fù)效應(yīng)太過，從而導(dǎo)致了疾病的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，巨噬細(xì)胞M1/M2表型之間動態(tài)平衡的破壞可能是EMs發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。

2 巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)與中醫(yī)“陰陽”平衡高度相似

《素問·生氣通天論篇》中有“陰平陽秘，精神乃治”的論述，中醫(yī)學(xué)認(rèn)識到生命現(xiàn)象的本質(zhì)是陰陽之間的動態(tài)平衡?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也認(rèn)為機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)是維持健康狀態(tài)的重要條件，一旦這種穩(wěn)態(tài)遭到了破壞，就會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也嘗試從中醫(yī)陰陽學(xué)說分析機(jī)體內(nèi)環(huán)境動態(tài)平衡規(guī)律[34]。

巨噬細(xì)胞M1、M2的免疫穩(wěn)態(tài)的平衡與中醫(yī)的陰陽平衡理論具有內(nèi)涵的一致性。從整體來看，兩者都闡明了生命現(xiàn)象的本質(zhì)規(guī)律，強(qiáng)調(diào)了機(jī)體自適調(diào)節(jié)力的關(guān)鍵作用。從相互關(guān)系來看，M1、M2之間的動態(tài)平衡關(guān)系與陰陽的相似性具體體現(xiàn)在對立制約、陰陽互根、消長平衡等方面。

2.1 陰陽對立制約

陰陽對立制約是指自然界的一切事物和現(xiàn)象都存在相互對立、相互拮抗的關(guān)系?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》有“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本使，神明之府也”的論述，指出陰陽學(xué)說可解釋自然界一切事物和現(xiàn)象的發(fā)生、發(fā)展和運(yùn)動變化規(guī)律。根據(jù)陰陽屬性的分類，現(xiàn)象或事物中具有上升、運(yùn)動、溫煦、向外、生長、增殖等屬性的被定義為“陽”，而具有下降、靜、寒冷、抑制、凋亡等屬性的被定義為“陰”。因巨噬細(xì)胞M1型介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子的釋放，吞噬并清除逆流內(nèi)膜碎片，參與EMs炎癥反應(yīng)及盆腔粘連等的形成，其特性偏于攻伐，故屬“陽”。而M2型分泌抑炎細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大，側(cè)重于組織修復(fù)，為后續(xù)EMs血管生成及異位囊腫形成創(chuàng)造了條件，其特性偏于抑制，故屬于“陰”。兩者功能相反，相互制約，共同參與機(jī)體陰陽平衡的動態(tài)調(diào)節(jié)過程，體現(xiàn)了陰陽的對立制約關(guān)系。

2.2 陰陽互根

陰陽互根是指相互對立的事物或現(xiàn)象之間的相互依存，任何一方都不能脫離另一方而單獨(dú)存在，正如《質(zhì)疑錄》中有“陰不可無陽，陽不可無陰”的論述?！夺t(yī)貫貶·陰陽論》指出：“陰陽又各互為根，陽根于陰，陰根于陽；無陽則陰無以生，無陰則陽無以化。”陰陽互根體現(xiàn)了陰陽雙方相互依存、相互促進(jìn)的作用關(guān)系。同樣的，在機(jī)體內(nèi)環(huán)境中M1、M2細(xì)胞亦不能獨(dú)立存在，而是相互依存。在逆流至腹腔的子宮內(nèi)膜碎片的刺激下，M0細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為不同的表型，參與EMs疾病的發(fā)生、發(fā)展。如在EMs發(fā)生的初始階段，M0型巨噬細(xì)胞被激活為M1表型，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。但是當(dāng)過量的M1型巨噬細(xì)胞募集于局部，則會對機(jī)體造成損傷。在過度炎癥反應(yīng)因子的刺激下，M0型巨噬細(xì)胞則被激活為M2表型，于是此時(shí)M2型巨噬細(xì)胞便會占據(jù)主導(dǎo)地位，抑制過度的炎癥反應(yīng)，參與炎癥反應(yīng)后損傷修復(fù)、組織重塑、傷口愈合等重要作用，從而消除炎癥反應(yīng)，恢復(fù)機(jī)體免疫微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。M1、M2同根同源，均以對方的存在為自身存在的前提和條件，且兩者分別參與炎癥過程的前后兩個階段，此消彼長，相互促進(jìn)，共同參與了機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)?？梢奙1、M2細(xì)胞在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中缺一不可，存在互根互用的關(guān)系。

2.3 陰陽消長平衡

陰陽消長平衡，是指陰陽在一定生理范圍里消長變化，達(dá)到動態(tài)的平衡。巨噬細(xì)胞M1/M2細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡過程與中醫(yī)陰陽轉(zhuǎn)化、消長平衡不謀而合。當(dāng)腹腔微環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，巨噬細(xì)胞M1表型明顯增多，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，機(jī)體向陽性狀態(tài)發(fā)展。但是“重陽必陰，重陰必陽”，當(dāng)過量的M1型巨噬細(xì)胞聚集在局部，促炎效應(yīng)過強(qiáng)，不利于組織修復(fù)，可引起周圍組織廣泛的炎癥粘連。正如當(dāng)機(jī)體陽偏盛時(shí)，御邪能力過強(qiáng)則會損傷正氣，導(dǎo)致疾病遷延不愈。機(jī)體為維持微環(huán)境的陰陽平衡，逐漸趨向于陰性狀態(tài)，即M1型比重下降，向M2型轉(zhuǎn)化。隨著M2型逐漸增多并占據(jù)主導(dǎo)地位，過度炎癥反應(yīng)得到抑制，陰陽此消彼長，共同維持微環(huán)境的相對平衡。而M2型抑制炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)組織修復(fù)，M2型過度蓄積局部時(shí)可促進(jìn)EMs的血管的形成[15]。正如機(jī)體陰偏盛時(shí)，正氣不足，不能抵御外邪，導(dǎo)致瘀血痰濁等病理產(chǎn)物不能及時(shí)被清除，蓄積體內(nèi)，積久成癥。反之，當(dāng)M1型發(fā)揮的抗炎效應(yīng)不足時(shí)，即陽偏衰，機(jī)體抗邪能力減弱；或M2型抑制炎癥的效應(yīng)不足，即陰偏衰，此二者均會導(dǎo)致機(jī)體炎癥的進(jìn)一步擴(kuò)大和持續(xù)，阻礙組織修復(fù)，導(dǎo)致異位病變的形成。因此，腹腔微環(huán)境中巨噬細(xì)胞M1、M2應(yīng)保持相對平衡，即中醫(yī)學(xué)所說的陰陽平衡，機(jī)體才能發(fā)揮正常生理功能。

3 調(diào)整陰陽指導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的治療

3.1 調(diào)整機(jī)體陰陽平衡是治病之本

《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》所謂：“善診者，察色按脈，先別陰陽”，又《素問·至真要大論篇》：“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期。”陰陽學(xué)說對于疾病診斷和治療具有重要的指導(dǎo)意義。EMs的中醫(yī)證型繁多，但治病應(yīng)求其本，張介賓曾指出：“故凡治病者在必求于本，或本于陰，或本于陽，求得其本，然后可以施治”，均提示恢復(fù)機(jī)體陰陽平衡乃治病之本。

3.2 恢復(fù)巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)可調(diào)整機(jī)體陰陽失衡

在EMs的發(fā)病機(jī)制中，機(jī)體的陰陽失衡的本質(zhì)是源于腹腔微環(huán)境中M1/M2穩(wěn)態(tài)的失衡。故臨床可通過恢復(fù)巨噬細(xì)胞M1、M2的動態(tài)平衡，維持機(jī)體陰陽平衡，達(dá)到治療EMs的目的。如當(dāng)腹腔微環(huán)境中M1型巨噬細(xì)胞增多且效應(yīng)過強(qiáng)時(shí)，炎癥效應(yīng)過強(qiáng)，機(jī)體朝著陽性狀態(tài)進(jìn)展，可見盆腔粘連、痛經(jīng)等癥狀，故可選用失笑散等方劑，活血行氣止痛，抑其陽盛，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。而當(dāng)M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮的抑炎效應(yīng)過強(qiáng)，導(dǎo)致盆腔包塊等癥狀時(shí)，可選用琥珀散、桂枝茯苓丸等方劑，活血化瘀來縮小包塊，佐以桂枝、細(xì)辛、干姜等溫陽扶正(見圖1)。

3.3 中醫(yī)藥可以恢復(fù)M1/M2穩(wěn)態(tài)治療EMs

中醫(yī)藥在EMs治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，不僅療效確切而且可減少不良反應(yīng)的發(fā)生[35]。相關(guān)研究亦證實(shí)了中醫(yī)藥可以恢復(fù)EMs患者M(jìn)1/M2穩(wěn)態(tài)平衡達(dá)到治療作用。研究表明，常山酮為中藥常山的提取物，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，參與EMs模型小鼠炎癥免疫微環(huán)境的平衡[36]。研究發(fā)現(xiàn)，溫腎消癥湯可以降低EMs小鼠腹腔的M2型巨噬細(xì)胞，從而改善EMs纖維化的發(fā)生[37]。田瀅舟等[38]發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞M2表型標(biāo)志物CD206在內(nèi)異癥小鼠模型中呈高表達(dá)，而應(yīng)用莪術(shù)醇溶液灌胃后，其表達(dá)量顯著下降。李君等[39]應(yīng)用胡黃連苷Ⅱ后，EMs大鼠模型中巨噬細(xì)胞M2型標(biāo)記物CD10、CD14和CD206的表達(dá)明顯降低，提示胡黃連苷Ⅱ可抑制巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化，并降低轉(zhuǎn)化生長因子-β和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，從而影響異位病灶的纖維化和血管生成，緩解盆腔黏連。以上研究均表明利用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡治療EMs具有良好的應(yīng)用前景。

4 討論

中醫(yī)陰陽學(xué)說在揭示疾病發(fā)生的規(guī)律、指導(dǎo)疾病的診療方面發(fā)揮著重要作用，同樣也為認(rèn)識巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)與EMs疾病發(fā)生的相關(guān)性提供新的思路。本文基于陰陽理論探析巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡與EMs疾病發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性，指出調(diào)節(jié)M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡可能是治療EMs的有效方法。因此，可通過中醫(yī)藥特色療法調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥防治EMs，提高患者的生活質(zhì)量。

目前，越來越多的學(xué)者認(rèn)識到巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡在EMs發(fā)病中的重要作用，但相關(guān)的分子機(jī)制尚未完全明確，仍需進(jìn)一步的研究。從中醫(yī)陰陽理論出發(fā)探索巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)失衡在EMs發(fā)病中機(jī)制，有助于加深中醫(yī)對EMs發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，擴(kuò)大中醫(yī)陰陽學(xué)說的應(yīng)用領(lǐng)域。同時(shí)，利用中醫(yī)藥恢復(fù)巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)平衡調(diào)整陰陽治法的提出，也有助于突破EMs治血為主、活血化瘀的傳統(tǒng)思路，為中醫(yī)治療EMs提供了新的切入點(diǎn)，加速了中醫(yī)理論的現(xiàn)代化進(jìn)程，同時(shí)也為EMs中西醫(yī)溝通搭建了橋梁。

圖1 調(diào)整陰陽恢復(fù)巨噬細(xì)胞M1/M2穩(wěn)態(tài)